Est que de nouvelles connaissances sur les granules d’ARN peuvent expliquer des types de SLA?

Au cours des dernières années, les chercheurs de la SLA ont appris que de petites structures dans les motoneurones appelées granules d’ARN constituent l’une des différences biologiques les plus courantes chez les gens atteints de la SLA et de la démence frontotemporale comparativement aux gens qui ne souffrent pas de ces maladies.

Ces petites granules qui ressemblent à des balles sont faites d’ARN, des molécules qui transmettent les instructions génétiques dans l’ADN, ainsi que de protéines spécialisées se liant à l’ARN pour influencer son activité. De telles granules se forment lorsque les motoneurones sont exposés à des facteurs potentiellement nuisibles, ou à la suite de mutations associées à la SLA qui touchent les molécules d’ARN spécifiques ou les protéines se liant à l’ARN.

La formation des granules d’ARN est normalement un processus fluide requis pour aider les cellules à s’adapter à leur environnement. Mais dans le cas de la SLA, la formation et le bris des granules d’ARN semblent être anormaux. « On pense que ces granules d’ARN agissent comme des éponges qui séquestrent à l’extérieur des éléments cellulaires importants et les empêchent d’exécuter leurs fonctions normales », indique le D^r Eric Lécuyer, un chercheur à l’Institut de recherches cliniques de Montréal. Il a reçu une bourse de découverte de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada en 2016 pour étudier les granules d’ARN et les protéines se liant à l’ARN dans les formes héréditaires de la SLA.

Grâce à une subvention de projet de 125 000 $ de la Société canadienne de la SLA reçue en 2018, le D^r Lécuyer continuera de faire avancer les recherches internationales sur la SLA en explorant et en décrivant les granules d’ARN de façon plus détaillée. « Les recherches axées sur l’ARN explosent vraiment. Les processus de l’ARN perturbés émergent en tant que facteurs clés dans de nombreuses maladies, plus particulièrement dans les troubles neurologiques et neuromusculaires. »

Découvertes antérieures

Lors de ses recherches antérieures, le D^r Lécuyer a découvert qu’une classe particulière de granules d’ARN, appelées granules de stress, étaient trop nombreuses, plus grosses et plus persistantes dans les cellules des gens avec la SLA comparativement aux gens sans la SLA.  Il a utilisé une bibliothèque exhaustive de plus de 300 anticorps pour identifier les protéines se liant à l’ARN dans les granules de stress à l’aide de techniques d’imagerie avancées. Ces travaux faisaient partie d’une collaboration productive avec le D^r Gene Yeo, un chercheur sur l’ARN de l’Université de la Californie à San Diego.

Faire progresser la recherche sur la SLA

Pour son projet actuel, le D^r Lécuyer étudiera la formation des granules d’ARN causée par des anomalies du gène C9orf72, la cause génétique la plus fréquente de la SLA et de la démence frontotemporale.

De plus, à titre de membre d’un consortium international de chercheurs sur l’ARN qui collaborent pour comprendre l’implication des protéines se liant à l’ARN dans de nombreux processus de maladie, le laboratoire du D^r Lécuyer a créé une grande base de données internationale ouverte appelée  RBP Image Database (RNA Binding Protein Image Database). Grâce à ses travaux, il créera une base de données semblable contenant plus de 100 000 images d’ARN et de protéines se liant à l’ARN associées à la formation des granules d’ARN dans C9orf72-ALS ou les autres sous-types de SLA. Cette « ALS RBP Image Database » est une ressource unique et précieuse à laquelle les chercheurs sur la SLA du monde entier peuvent accéder gratuitement.

S’il identifie les protéines se liant à la SLA spécifiques associées à la formation de granules d’ARN anormales dans la SLA, le D^r Lécuyer explorera le lien entre la formation des granules et la neurodégénérescence dans la SLA en menant des expériences sur des modèles cellulaires humains et avec des mouches à fruit génétiquement modifiées pour reproduire la SLA humaine.

Ultimement, le D^r Lécuyer espère trouver des similitudes entre les granules d’ARN observées dans différents sous-types de SLA. « Si nous pouvons identifier des défauts semblables dans les granules d’ARN qui relient différents sous-types de SLA, cela pourrait expliquer une cause moléculaire commune de la maladie qui pourrait mettre la table pour de futures recherches, et, en fin de compte, mener au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques », explique le D^r Lécuyer.

Ce projet de recherche est l’un des huit projets de recherche financés en 2018 par le programme de recherche de la Société canadienne de la SLA, qui constitue la seule source de financement dédiée à la recherche sur la SLA au Canada. Le financement du projet a suivi un processus rigoureux d’évaluation scientifique par des comités de spécialistes internationaux de la SLA. Les membres de ces comités ont évalué un grand nombre de candidatures pour repérer les projets qui font preuve d’excellence scientifique et qui ont le potentiel de faire progresser le plus rapidement le champ de recherche de la SLA afin de mettre au point des traitements efficaces.