Ice Bucket Challenge – Impact des dons

Un financement supplémentaire de l’IBC pour tirer parti de cet investissement plus important est venu de la bourse de doctorat 2018 décernée à Abdullah Ishaque, dont les travaux dans le laboratoire du Dr Kalra se sont concentrés sur un nouvel ajout au CALSNIC. Dans le cadre de ses études, M. Abdullah a procédé à un examen pathologique des cerveaux généreusement donnés par les personnes ayant participé à l’imagerie IRM. La tentative de corréler les observations sur le tissu cérébral post-mortem avec l’IRM sur les mêmes personnes vivantes a ajouté une forte couche de validation à savoir que ce qui est observé dans l’imagerie est le reflet de la pathologie réelle.

Le financement de ces travaux par l’IBC a eu une influence notable sur les découvertes et l’amélioration des processus d’imagerie de la SLA dans le monde entier. Le Dr Kalra collabore activement avec d’autres experts mondiaux en imagerie de la SLA, et les données recueillies continueront d’avoir des retombées dans les années à venir.

Les fonds de l’IBC ont permis de faire appel à une société tierce, le Centre for Effective Practice, pour effectuer la recherche documentaire et soutenir les réunions du groupe de travail composé d’experts cliniques nationaux de la SLA qui se sont concentrés sur l’élaboration du contenu des lignes directrices. Parallèlement, la Société canadienne de la SLA a fourni les ressources humaines nécessaires à la poursuite du projet. Après plusieurs années de travail assidu, les Recommandations canadiennes pour les pratiques optimales de prise en charge de la SLA ont été publiées dans le prestigieux Journal de l’Association médicale canadienne (JAMC) en 2020, et sont depuis une ressource précieuse pour la défense des intérêts des cliniques et des organisations, afin de garantir le respect des meilleures normes de soins possibles. En 2023, des discussions ont commencé en vue d’envisager la première mise à jour.

En 2006, des anomalies dans la biologie normale de la protéine TDP-43 ont été décrites comme une caractéristique de nombreux cas de SLA. La TDP-43 étant une protéine de liaison à l’ARN (RBP), cela a ouvert la possibilité que l’ARN et la biologie des protéines de liaison à l’ARN puissent jouer un rôle déterminant dans la pathogenèse de la SLA. Depuis la découverte subséquente que des mutations dans le gène codant pour la TDP-43 étaient également à l’origine de la SLA, plusieurs gènes nouvellement identifiés comme responsables de la SLA se sont également révélés être des RBP ou des gènes apparentés. Depuis 2023, le ciblage de la biologie de la protéine TDP-43 par des traitements est en passe de devenir une réalité. La normalisation de la fonction de la TDP-43 est considérée par beaucoup comme la cible la plus susceptible d’avoir des effets modificateurs importants sur la maladie. Maintenant que les essais cliniques sur la TDP-43 deviennent une réalité, des travaux fondamentaux visant à comprendre cette biologie très complexe nous ont conduits jusqu’ici, et de multiples études financées par l’IBC ont fourni une partie de cette recherche indispensable.

À partir d’une subvention transitoire de 2015, le Dr Avi Chakrabartty de l’Université de Toronto a commencé à travailler sur les granules de stress en collaboration avec la Dre Christine Vande Velde de l’Université de Montréal dans le cadre d’une étude qui allait ouvrir la voie à une bourse d’équipe translationnelle Arthur J. Hudson 2015 octroyée à la Dre Vande Velde. Tout en offrant plusieurs pistes intéressantes sur la biologie de la TDP-43 et de l’ARN, le travail de la bourse Hudson a conduit à la découverte clé de la G3BP1 en tant que protéine critique massivement réduite dans les neurones lorsque la biologie de la TDP-43 est perturbée. En conséquence, la Dre Vande Velde a collaboré à l’échelle mondiale avec des universitaires et des industriels et a reçu des bourses prestigieuses pour étudier les moyens de restaurer les niveaux de G3BP1 en tant que thérapie potentielle en vue d’essais cliniques.

En 2016, deux autres bourses de découverte octroyées à la Dre Marlene Oeffinger et au Dr Éric Lécuyer, tous deux de l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM), ont permis de mener des recherches marquantes sur la TDP-43 et la biologie de l’ARN. La Dre Oeffinger a examiné les rôles de la TDP-43 et d’autres aspects de la biologie de l’ARN dans le noyau, ce que très peu de chercheurs ont fait avant elle. Elle a contribué à déchiffrer la biologie complexe, normale et anormale, de la protéine. Cela a conduit à une collaboration actuelle avec la Dre Vande Velde, laquelle a permis de financer de nouveaux projets clés. Le Dr Lécuyer a utilisé sa bourse de découverte en collaboration avec le Dr Gene Yeo, un chercheur américain réputé, ce qui a conduit à une publication à très fort impact sur les granules de stress, un article essentiel dans ce domaine.

Les fonds de l’IBC ont eu un impact fondamental sur ces voies critiques de la SLA. Ils continueront à voir leurs résultats se propager dans d’éventuels traitements ciblant la TDP-43 et d’autres mécanismes liés à l’ARN/RBP à l’avenir.

L’idée que l’activation excessive des motoneurones corticaux et supérieurs puisse être un mécanisme pathogène précoce de la SLA existe depuis les années 1980 et découle en grande partie des travaux révolutionnaires du Dr Andrew Eisen, du Canada. Depuis lors, quelques décideurs clés continuent de se concentrer sur ce travail, mais il reste un domaine sous-étudié de la recherche sur la SLA. Très peu de tentatives ont été faites pour cibler cet élément dans le cadre d’une stratégie thérapeutique. En 2014, une bourse de découverte a été octroyée à la Dre Melanie Woodin pour tester une intervention de validation de principe dans un modèle de souris SLA SOD1, selon laquelle l’application des « freins » à l’augmentation de l’activation des motoneurones supérieurs pourrait influer sur l’évolution de la maladie. Ces travaux ont permis de retarder l’apparition des symptômes chez les souris, ce qui concorde avec le fait que l’hyperexcitabilité est potentiellement un mécanisme précoce dans le processus de la maladie.

Le financement de l’IBC a aussi permis d’accorder une bourse postdoctorale 2018 à la Dre Sahara Khademullah pour travailler dans le laboratoire du Dr Yves De Koninck et continuer à étudier l’hyperexcitabilité corticale en testant des médicaments qui pourraient faire la même chose que la stratégie utilisée avec succès dans le laboratoire de Mme Woodin. Bien que ses travaux postdoctoraux n’aient pas encore fait l’objet d’une publication, ils ont donné des résultats fascinants et prometteurs pour un développement potentiel en clinique. Ces travaux ont également permis au Dr De Koninck d’obtenir un financement pour poursuivre les travaux et une bourse supplémentaire pour soutenir les aspirations de recherche de la Dre Khademullah, dans l’espoir de développer davantage cette voie.

Les fonds de l’IBC ont également permis de financer une bourse de découverte 2015 octroyée à la Dre Lisa Topolnik de l’Université Laval, qui a découvert une hyperexcitabilité corticale accrue dans les modèles de souris C9orf72, et a établi une corrélation avec les personnes qui n’ont pas encore présenté de symptômes. Cela a permis d’étendre les travaux à une autre cause génétique déterminante de la maladie et a renforcé l’idée que cela se produise à un stade très précoce. Étant donné la multiplication des traitements dans ce domaine et les progrès réalisés en matière de traitement précoce, y compris avant l’apparition des symptômes, ces travaux pourraient avoir un impact considérable dans les années à venir.

Ces travaux, soutenus par les fonds de l’IBC, ont fourni et continueront à fournir des données probantes essentielles dans la littérature qui ont contribué à stimuler le développement clinique de thérapies, comme le QRL-101 de Quralis

Des mutations d’expansion anormale du gène codant C9orf72 ont été identifiées en 2011 comme la cause la plus connue de la SLA (et de la démence frontotemporale – DFT), et des travaux ont révélé que la toxicité pour les motoneurones dans la SLA est due à une fonction toxique causée par l’ARN et la ou les protéines qui en résultent. La plupart des travaux réalisés à ce jour se sont concentrés sur les mécanismes expliquant la toxicité acquise, alors que relativement peu de travaux ont examiné la fonction normale de la protéine C9orf72. Le Canada a contribué de manière importante à cette recherche grâce au financement de l’IBC, et compte tenu des résultats d’essais cliniques récents où le ciblage d’un aspect de la toxicité acquise ne s’est pas révélé bénéfique, ces travaux pourraient avoir un impact plus important qu’initialement prévu.

En 2014, la Dre Janice Robertson de l’Université de Toronto a reçu une bourse de découverte pour explorer les protéines qui interagissent avec C9orf72. Cela a conduit à une bourse d’équipe translationnelle Arthur J. Hudson 2016, avec la Dre Robertson en tant que chercheuse principale, visant à élargir la compréhension de la fonction normale de C9orf72. Des recherches supplémentaires financées par l’IBC sur la fonction normale de C9orf72 ont été attribuées au Dr Peter McPherson de l’Université McGill par l’intermédiaire d’une subvention transitoire 2015 et d’une bourse de découverte 2015. Une bourse de doctorat 2018 octroyée à Lilian Lin de l’Université de Toronto a également été financée par l’IBC et a permis de mieux comprendre la perte de fonction de C9orf72 par l’intermédiaire de son interaction avec TDP-43.

Ce travail collectif a fait du Canada un leader mondial dans le domaine des mécanismes de perte de fonction pour C9orf72. Il s’agit notamment de mieux comprendre son trafic et ses fonctions endolysosomales, ses fonctions à la synapse et son rôle dans le trafic nucléocytoplasmique. Le financement a également permis de mieux comprendre le rôle de la méthylation dans la SLA grâce à une collaboration avec la Dre Ekaterina Rogaeva de l’Université de Toronto et aux meilleures pratiques, en tirant parti de la Plateforme d’anticorps reproductibles anti-SLA cofinancée par la Société canadienne de la SLA.

Outre la découverte de nouvelles causes génétiques et de facteurs de risque pour la SLA, la base de données du Projet MinE nous aidera à comprendre pourquoi certaines personnes sont atteintes de la SLA et d’autres non, ou pourquoi une personne peut être sensible à un facteur environnemental particulier alors que ce dernier n’entraînera pas la SLA chez d’autres. Le projet contribuera également à mieux comprendre pourquoi l’expérience de la SLA diffère d’une personne à l’autre.

Le séquençage de 15 000 personnes atteintes de SLA était un objectif ambitieux et, à l’époque, chaque séquence de génome entier, comme on les appelle, coûtait environ 1 500. Par ailleurs, la seule façon de disposer d’un nombre suffisant d’échantillons pour une maladie rare comme la SLA et d’un financement suffisant pour y parvenir est de mettre en place une initiative de collaboration mondiale à laquelle 21 pays participent en date de 2023.

En 2016, le Canada a décidé de se joindre au projet MinE en s’engageant à fournir 1 000 séquences. En date de 2023, nous en avons fourni environ 750. Les 200 premières séquences ont été financées par les fonds de l’IBC, égalés par Brain Canada.

En 2009, on a découvert que des mutations du gène fusionné dans les cas de sarcome (Fused in Sarcoma-FUS) étaient à l’origine de la SLA en créant une forme toxique de la protéine. Compte tenu de la fonction protéique normale de FUS, on ne sait pas très bien si le mécanisme par lequel il provoque la SLA est une perte de sa fonction normale ou une fonction toxique supplémentaire. Ces dernières années, Ionis Pharmaceuticals a développé un traitement à base d’oligonucléotides antisens pour réduire les niveaux de FUS, en misant sur une fonction supplémentaire et toxique comme cause prédominante. Les données préliminaires sont très intrigantes.

Les fonds de l’IBC ont permis de financer une bourse de transition de carrière 2015, une subvention transitoire 2015 et une subvention transitoire 2016 octroyées à la Dre Chantelle Sephton de l’Université Laval afin d’étudier la façon dont le FUS mutant perturbe la communication entre les neurones. Une bourse d’équipe translationnelle Arthur J. Hudson 2015 octroyée au Dr Peter St George-Hyslop a également donné lieu à des publications à très fort impact qui ont permis d’étoffer les données sur la possibilité de cibler la SLA-FUS en réduisant les niveaux anormaux de protéines.

• Une bourse de transition de carrière 2015 octroyée à la Dre Chantelle Sephton de l’Université Laval l’a aidée pendant ses premières années d’indépendance en tant que professeure adjointe. La Dre Sephton a participé à de nombreux programmes consultatifs et est présidente du Comité consultatif scientifique et médical de la Société canadienne de la SLA et membre du Conseil d’administration de la Société canadienne de la SLA. Elle a établi de solides collaborations et ses premiers étudiants ont publié leurs travaux et obtenu leur diplôme. Elle a également obtenu des bourses et des subventions pluriannuelles pour soutenir son travail, ce qui est un signe indéniable de la valeur et de l’impact de son laboratoire. Il s’agit notamment des subventions transitoires 2015 et 2016 financées par l’IBC.

• Une bourse de transition de carrière 2015 octroyée au Dr Gary Armstrong de l’Université McGill l’a aidé à obtenir un poste de professeur adjoint indépendant et à devenir un membre établi et actif des communautés de recherche sur la SLA au Canada et dans le monde. Les premiers étudiants du Dr Armstrong ont présenté leurs travaux dans des manuscrits évalués par des pairs et ont obtenu leur diplôme, tandis que d’autres étudiants ont réalisé des travaux inspirants qui n’ont pas encore été publiés. Le Dr Armstrong et les membres son laboratoire ont présenté leurs travaux au Canada et à l’étranger. Il a établi de solides collaborations avec d’autres chercheurs universitaires et des acteurs de l’industrie, a participé à des comités d’examen par les pairs et a rejoint le Comité consultatif scientifique et médical de la Société canadienne de la SLA. Il a également obtenu des bourses pluriannuelles pour soutenir ses travaux, ce qui est un signe indéniable de la valeur et de l’impact de son laboratoire. Il s’agit notamment d’une bourse de découverte 2016 financée par l’IBC.

• Une subvention transitoire 2015 octroyée à Christopher Pearson de l’Hospital for Sick Children a permis un apprentissage unique de la structure complexe de l’ADN de C9orf72. Les travaux du Dr Pearson dans ce domaine constituent une niche qui n’est explorée par personne d’autre et qui pourrait nous aider à mieux comprendre pourquoi les expansions de C9orf72 provoquent la SLA et, éventuellement, à trouver des traitements efficaces. Ce projet a également bénéficié d’une subvention transitoire 2016 financée par l’IBC.

• Une subvention transitoire 2015 octroyée à Jasna Kriz de l’Université Laval a conduit à un manuscrit démontrant des niveaux élevés d’une protéine anti-inflammatoire appelée IL-10 dans les cellules immunitaires, appelées microglies, au cours des premiers stades de la SLA. Il s’agit de l’une des premières descriptions de la façon dont la fonction normale et compensatoire de la microglie devrait également être prise en compte lorsque nous cherchons à comprendre et à traiter la maladie.

• Une bourse d’équipe translationnelle Arthur J. Hudson 2015 octroyée au Dr Jean-Pierre Julien de l’Université Laval a permis d’étendre ses travaux antérieurs visant à déterminer comment le composant actif de l’herbe Ashwagandha (Withania somnifera), appelé Withaferin-A, peut interférer dans l’interaction pathogène entre TDP-43 et un médiateur inflammatoire bien établi appelé NF-ΚB. Cette bourse avait pour but de mettre en avant un nouveau composé appelé IMS-088 pour son potentiel d’action sur cette voie et potentiellement d’être élevé au rang d’essai clinique par l’intermédiaire d’une collaboration avec ImStar Therapeutics. Bien que ce projet n’ait pas abouti à ce jour et semble être en suspens, d’autres chercheurs ont utilisé ces travaux pour mieux comprendre le potentiel de NF-ΚB et d’autres mécanismes inflammatoires en vue d’une application thérapeutique.

• Un financement de l’IBC en 2015 a facilité le lancement du programme de bourses de gestion clinique. Ce programme a été poussé par Melanie York, membre du Comité consultatif scientifique et médical et atteinte de la SLA, qui a rappelé à plusieurs reprises l’importance de la recherche pour améliorer la qualité de vie. Ce programme pilote a donné lieu à une bourse financée, mais surtout, il a fait de la recherche sur la gestion clinique un aspect central des programmes de recherche de la Société canadienne de la SLA et, en date de 2023, plusieurs études axées sur la recherche visant à améliorer la qualité de vie ont été soutenues par les programmes de bourses de découverte et de bourses pour stagiaires.

• En 2015, des fonds ont été engagés pour soutenir le Registre canadien des maladies neuromusculaires (RCMN). Bien que les fonds nécessaires au lancement du RCMN aient été fournis par le programme national de recherche au cours des années précédentes, ces fonds supplémentaires ont permis de faire la transition jusqu’au moment où le RCMN pourrait obtenir un financement important grâce à un partenariat avec l’industrie, en tirant parti de sa capacité à collecter des données réelles sur le Radicava et l’Albrioza.

• Une réunion spéciale du Réseau canadien de la recherche sur la SLA (CALS) est devenue un moteur essentiel de la modernisation du réseau que nous avons depuis 2023. La réunion de 2015 a donné le ton à une réunion de 2016 au cours de laquelle la transformation a été abordée. La nouvelle structure de gouvernance a été mise en place en 2017 et le soutien administratif de la Société canadienne de la SLA a été fourni peu de temps après. Depuis 2023, la CALS est une organisation très différente et fonctionne bien mieux qu’il y a une dizaine d’années, le financement de l’IBC ayant joué un rôle de catalyseur dans cette réussite.