Les fondements de la génétique de la SLA

Génétique :

• Un type de variante, appelé expansion répétée, dans un gène appelé C9orf72, est attribué à la SLA, ainsi qu’à la démence frontotemporale (DFT).
• On parle d’expansion répétée lorsqu’une section du code génétique est répétée plusieurs fois, ce qui a un impact sur la façon dont le code génétique est lu. Le segment du gène étendu dans la SLA/DFT est GGGGCC (chaque lettre est une base d’ADN).
• Des recherches sont en cours pour expliquer comment les variantes du gène C9orf72 contribuent à la SLA et à la DFT. Il existe plusieurs théories qui font actuellement l’objet d’études dans le monde entier. Les chercheurs tentent de déterminer si c’est la perte de la fonction normale de la protéine qui contribue à la maladie, si l’ARN ou la protéine altérés acquièrent une fonction toxique, ou s’il s’agit d’une combinaison des deux.
• Depuis la découverte du lien entre le gène C9orf72 et la SLA et la DFT en 2011, ce lien est devenu l’un des sujets les plus étudiés dans ce domaine.

Prévalence et présentation clinique :

• Les variantes du gène C9orf72 sont la cause génétique la plus fréquente de la SLA. On estime qu’elles sont responsables d’environ 25 à 40 % des cas familiaux de SLA et d’environ 5 à 10 % des cas chez les personnes sans antécédents familiaux évidents*[1], [2]. On tente toujours de mieux comprendre la probabilité qu’une personne porteuse d’une expansion répétée développe la maladie, un terme connu sous le nom de pénétrance. Une étude publiée en 2023 suggère qu’elle pourrait être plus faible qu’on ne le pensait, mais les familles peuvent avoir des expériences individuelles de la prévalence et de l’apparition de la maladie. Les résultats de cette étude devraient favoriser un examen beaucoup plus ciblé et apporter de meilleures réponses sur la pénétrance du gène C9orf72.
• On ne sait pas encore exactement ce qui contribue au développement de la SLA ou de la DFT chez une personne. Les communautés cliniques et de recherche sur la SLA et la DFT collaborent pour mieux comprendre le lien entre les deux maladies et ses conséquences sur l’éducation, les soins et les traitements de demain. Il est important de parler à un conseiller génétique pour obtenir plus d’informations sur la présentation clinique et les antécédents familiaux, le cas échéant.

Essais cliniques et traitements :

• Il n’existe actuellement aucun traitement approuvé ciblant la variante génétique C9orf72 qui contribue à la SLA et à la DFT.
• Quelques essais cliniques destinés aux personnes atteintes de la SLA liée au gène C9orf72 ont été menés ces dernières années :
  • Étude de phase 2a de TPN-101 par Transposon Therapeutics;
  • Étude de phase 2a de LAM-002A par OrphAI Therapeutics
  • Essais cliniques de phase 1 sur les oligonucléotides antisens (ASO) BIIB078 par Biogen et WVE-004 par Wave Life Sciences.
  • Les essais cliniques de Biogen (communiqué de presse) et de Wave (communiqué de presse) portant sur les ASO ont été interrompus en raison d’un manque d’efficacité. Autrement dit, les essais cliniques n’ont pas atteint les résultats escomptés. Ces essais ont permis d’apprendre beaucoup de choses sur la manière d’avancer dans le ciblage du gène C9orf72.
• Les résultats préliminaires de LAM-002A ont été présentés et il est prévu qu’ils conduisent à des études supplémentaires pour évaluer son influence potentielle sur la SLA.
• On s’attend à ce que d’autres essais cliniques ciblant la SLA et la DFT liées au gène C9orf72 soient bientôt disponibles, car une grande partie du travail effectué dans ce domaine se concentre sur la compréhension et le ciblage des mécanismes qui conduisent au développement de la maladie.

Génétique :

• Le gène SOD1 code l’information nécessaire à la fabrication d’une protéine appelée superoxyde dismutase 1. Cette protéine aide les cellules à fonctionner correctement en éliminant les sous-produits toxiques appelés espèces réactives de l’oxygène. Ces sous-produits sont créés naturellement dans la cellule après des processus cellulaires normaux et doivent être décomposés régulièrement pour éviter les dommages cellulaires.
• De nombreuses variantes de ce gène peuvent conduire à une version défectueuse de cette protéine, qui devient toxique et perturbe la biologie normale des cellules, ce qui provoque l’apparition de la SLA.
• Depuis 1993, date à laquelle on a découvert que le gène SOD1 était lié à la SLA, plus de 200 variantes ont été observées dans ce gène.

Prévalence et présentation clinique :

• Les variantes du gène SOD1 seraient à l’origine de 10 à 30 % des cas familiaux de SLA et d’environ 1 à 4 % des cas chez les personnes n’ayant pas d’antécédents familiaux évidents.[1][2][3].
• Des variantes de ce gène peuvent être associées à une progression plus lente ou plus rapide de la maladie. Il est important de parler à un conseiller génétique pour obtenir plus d’informations sur les variantes spécifiques, le rôle des antécédents familiaux et la présentation clinique connexe.
• Bien que la majorité des personnes présentant des variantes génétiques de SOD1 soient liées à des antécédents familiaux connus, plusieurs exemples ont été documentés où des variantes ont été identifiées chez des personnes sans lien héréditaire évident (ces personnes seront souvent classées comme ayant une « SLA sporadique »), comme mentionné ci-dessus.

Essais cliniques et traitements :

Vous trouverez les essais cliniques en cours ciblant le gène SOD1 sur notre page Occasions de recherche.

• Tofersen (Qalsody) Tofersen est une thérapie expérimentale pour le traitement de la SOD1-SLA, développée par Biogen. Voir la page des médicaments.
• Statut au Canada et accès :
  • Qalsody (tofersen) est disponible pour les Canadiens dans le cadre du Programme d’accès anticipé de Biogen.
  • En mars 2024, Biogen Canada a annoncé que Santé Canada avait accepté sa présentation de drogue nouvelle (PDN) pour le tofersen dans le traitement de la SLA chez les adultes atteints de SOD1-SLA. Cette démarche déclenche un examen réglementaire approfondie de la thérapie, qui permettra de décider si l’utilisation du tofersen est autorisée au Canada.En savoir plus ici.
• Statut international et renseignements supplémentaires :
  • Le 25 avril 2023, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé Qalsody (tofersen) pour le traitement de la SOD1-SLA dans le cadre de la procédure d’approbation accélérée, et le 30 mai 2024, la Commission européenne (CE) a accordé une autorisation de mise en marché pour Qalsody (tofersen) dans des circonstances exceptionnelles.En savoir plus ici.
  • Tofersen – référence de l’ALS Association
  • La FDA accorde une approbation accélérée à QALSODY™ (tofersen) pour la SOD1-SLA, une avancée scientifique majeure en tant que premier traitement ciblant une cause génétique de la SLA.

Génétique :

• Le gène TARDBP code l’information nécessaire à la fabrication d’une protéine importante appelée TAR DNA binding protein 43 (TDP-43). La TDP-43 joue de nombreux rôles dans la régulation des gènes, la biologie de l’ARN et des protéines et le fonctionnement normal des cellules. La TDP-43 se trouve généralement dans le noyau de la cellule, qui abrite l’ADN, mais dans la plupart des cas de SLA, la protéine se retrouve dans le cytoplasme (la partie de la cellule située en dehors du noyau) et peut former des amas appelés agrégats. Les chercheurs tentent de comprendre si la vulnérabilité des motoneurones à une biologie anormale de TDP-43 est due à une perte de sa fonction normale dans le noyau, à une fonction toxique supplémentaire dans le noyau ou le cytoplasme, ou à une combinaison de ces facteurs.
• Le lien entre la SLA et la démence frontotemporale (DFT) et les variantes génétiques du gène TARDBP n’a été établi qu’en 2008. Depuis, plus de 50 variantes ont été observées en rapport avec le gène TARDBP.
• Depuis, on a également découvert que la majorité des cas de SLA présentent une biologie anormale de la TDP-43, quelle que soit la variante génétique. Actuellement, on estime que plus de 90 % des cas de SLA présentent une biologie anormale de la TDP-43, ce qui fait du rétablissement de son bon fonctionnement une cible importante à explorer dans la recherche sur la SLA.

Prévalence et présentation clinique :

• Les mutations du gène TARDBP sont à l’origine d’environ 4 à 5  % des cas de SLA familiale et se retrouvent chez environ 1 % des personnes n’ayant pas d’antécédents familiaux évidents.*[1]
• Les variantes de TARDBP peuvent également être à l’origine de la DFT ou de la SLA/DFT. Il est important de parler à un conseiller génétique pour obtenir plus d’informations sur la présentation clinique.

Essais cliniques et traitements :

• Il n’existe actuellement aucun essai clinique ni aucune thérapie ciblant directement la forme génétique TARDBP de la SLA.
• Cependant, étant donné que la biologie de la TDP-43 est anormale dans la plupart des cas de SLA, la plupart des autres essais ne visant pas spécifiquement la SOD1 ou la FUS peuvent être viables pour les personnes présentant une variante de la TDP-43. Par ailleurs, certains essais cliniques ciblent la biologie que l’on croit perturbée par les anomalies de la TDP-43, comme la restauration de la stathmine-2 (STMN2).
• L’UNC13A, une cible dont on pense également qu’elle joue un rôle dans la pathologie de la TDP-43, est ciblée par des sociétés pharmaceutiques telles que AcuraStem et QurAlis, et des essais cliniques sont attendus prochainement.
• L’un des premiers essais cliniques visant à cibler la biologie de la TDP-43 a fait appel à un oligonucléotide antisens (ASO – BIIB105) pour réduire les niveaux d’une protéine appelée ataxine-2 (ATXN2), ce qui s’est avéré bénéfique dans de multiples études sur le modèle animal de la TDP-43. On pensait que l’abaissement des niveaux d’ATXN2 réduirait la toxicité de la TDP-43. Les résultats préliminaires se sont révélés négatifs quant à un effet significatif sur la maladie et les commanditaires, Biogen et Ionis, ont interrompu les travaux sur le BIIB105.

Génétique :

• Le gène FUS contient les instructions nécessaires à la fabrication d’une protéine appelée sarcome fusionné (fused-in sarcoma-FUS). Cette protéine est principalement située dans le noyau de la cellule et on pense qu’elle contribue au fonctionnement normal de cette dernière en jouant un rôle dans la biologie complexe entre l’ARN et les protéines. Dans la SLA, les chercheurs ont découvert que les variantes du gène FUS entraînent la création d’une protéine FUS défectueuse, ce qui provoque une toxicité pour les motoneurones.
• Des types spécifiques de variantes FUS ont également été reconnus comme contribuant à l’apparition juvénile de la SLA (survenant chez des personnes âgées de moins de 25 ans). Les cliniciens qui diagnostiquent une personne dont la maladie se déclare plus tôt sont encouragés à envisager le conseil et les tests génétiques, tout en l’informant de l’essai clinique en cours mené par Ionis Pharmaceuticals, qui cible spécifiquement le FUS.
• Depuis la découverte de son lien avec la SLA et la démence frontotemporale (DFT) en 2009, 50 variantes ont été observées en lien avec le gène FUS.

Prévalence et présentation clinique :

• Les variantes génétiques du gène FUS sont à l’origine d’environ 3 à 6 % des cas de SLA familiale et se retrouvent chez environ 1 % des personnes n’ayant pas d’antécédents familiaux évidents*[1][2][3]. Les variantes FUS peuvent également entraîner une DFT et une SLA/DFT. Sur le plan clinique, la FUS-SLA se manifeste souvent par une apparition précoce et une progression plus rapide de la maladie. Il est important de parler à un conseiller génétique pour obtenir plus d’informations sur la présentation clinique.

Essais cliniques et traitements :

• Il n’existe actuellement aucune thérapie approuvée ciblant la FUS-SLA.
• Vous trouverez les essais cliniques en cours ciblant le gène SOD1 sur notre page Occasions de recherche.
  • Ionis Pharmaceuticals recrute actuellement pour un essai clinique d’un oligonucléotide antisens (ASO) appelé ulefnersen, conçu pour cibler la réduction des niveaux de protéines FUS.