Ce que les mutations génétiques nous apprennent sur les causes de la SLA

Mis à jour le 20 octobre 2017 

À la fin des années 1980, le Dr Neil Cashman terminait une bourse de recherche en neurologie sur la SLA à University of Chicago. À cette époque, on savait peu de choses sur la génétique ou la biologie de la SLA et le Dr Cashman s’est passionné à essayer de comprendre la cause de la paralysie progressive qu’il observait chez ses patients.  

L’hypothèse du prion 

Les protéines, substances responsables de presque toutes les fonctions cellulaires, sont des molécules composées de longues chaînes d’unités plus petites appelées acides aminés. Afin de remplir sa fonction dans une cellule, une protéine doit d’abord se replier pour adopter la forme 3D appropriée. Si une protéine se replie de manière incorrecte, c’est-à-dire qu’elle n’adopte pas la forme correcte, cela peut avoir des effets toxiques. On dit qu’une protéine a un comportement de type prion lorsqu’elle remplit deux critères principaux : premièrement, elle doit être capable de provoquer le changement de forme d’autres protéines normalement repliées et de leur faire adopter une forme toxique. Deuxièmement, elle doit déclencher une réaction en chaîne, se déplaçant de cellule en cellule et créant un effet domino de mauvais repliement des protéines toxiques qui se propage dans tout le système nerveux. Parmi les maladies à prions bien connues, on trouve la tremblante du mouton, la maladie de la vache folle chez les bovins et la maladie de Creutzfeldt-Jakob chez les humains. 

Cibler la SLA 

Lorsque le Dr Cashman a pris connaissance de l’hypothèse du prion, publiée pour la première fois par le Dr Stan Prusiner en 1982, « cela m’a immédiatement fait penser que la SLA pouvait être une maladie propagée par le mauvais repliement des protéines », explique-t-il. Aujourd’hui professeur au département de neurologie de University of British Columbia et directeur de la clinique SLA de Vancouver Coastal Health, le Dr Cashman travaille sur cette théorie depuis ce jour. 

Très tôt, le Dr Cashman a formulé l’hypothèse selon laquelle le mauvais repliement d’une protéine appelée superoxyde dismutase 1 (SOD1) pourrait contribuer à la dégradation des cellules du système nerveux dans la SLA. Les mutations du gène SOD1 représentent la deuxième cause la plus fréquente de la forme héréditaire (familiale) de la SLA. Les chercheurs ne connaissent toujours pas les mécanismes exacts par lesquels les mutations du gène SOD1 entraînent la mort des cellules neuronales; cependant, des études suggèrent que le mauvais repliement pourrait faire de la SOD1 une fonction toxique. 

Étant donné que les mutations du gène SOD1 ne représentent qu’environ 2 % de tous les cas de SLA, le Dr Cashman a voulu savoir si la SOD1 normale, non mutée (de type sauvage), pouvait également adopter cette forme anormale et toxique. Sa théorie était que si la SOD1 normale pouvait se replier de manière incorrecte, alors la SOD1 pouvait également jouer un rôle dans la SLA sporadique (non familiale), qui représente plus de 90 % de tous les cas. 

Une découverte décisive a été faite lorsque le Dr Cashman a pu démontrer précisément cela. « Nous avons découvert que la SOD1 mutante est capable de convertir la SOD1 sauvage normale en une protéine associée à la maladie, qui peut se transmettre d’une cellule à l’autre », explique-t-il. 

Repoussant encore plus loin les limites, le Dr Cashman a ensuite démontré que lorsque deux autres protéines importantes liées à la SLA, TDP-43 et FUS, sont mutées, elles peuvent provoquer un mauvais repliement de la SOD1 normale dans les cellules. Le Dr Cashman explique que « cela est très intéressant dans le contexte de la SLA sporadique, car des anomalies de la TDP-43 sont présentes dans environ 98 % de tous les cas de SLA ». 

En général, les travaux du Dr Cashman suggèrent que la SOD1 pourrait jouer un rôle plus large et plus général dans la SLA qu’on ne le pensait auparavant. Si le mauvais repliement de la SOD1 normale, provoqué par un mécanisme similaire à celui des prions, contribue effectivement à la dégradation des cellules du système nerveux dans la SLA, alors les stratégies thérapeutiques visant à bloquer ce mauvais repliement en cascade devraient permettre de traiter avec succès les formes sporadiques et familiales de la SLA. Le Dr Cashman explique que « même si nous n’avons pas encore de réponse définitive, nous continuons à travailler sur cette hypothèse ». 

Progrès dans la recherche sur la SLA 

Ayant réussi à obtenir plusieurs subventions dans le cadre des concours du Programme de recherche de la Société canadienne de la SLA, le Dr Cashman souligne que « grâce aux dons de personnes généreuses, la Société canadienne de la SLA a pris les devants pour financer la recherche fondamentale et translationnelle sur la SLA au Canada » et parle en termes positifs de l’influence de la communauté de recherche sur la SLA du pays à l’échelle internationale : « Les Canadiens ont toujours dépassé leurs capacités dans le domaine de la recherche sur la SLA, tant en termes de publications que d’impact », dit-il. « Pour des raisons que je ne comprends pas tout à fait, notre pays semble être celui qui permet de réaliser de grandes découvertes et qui continuera à le faire. » 

En réfléchissant à son passage, il y a 30 ans, à la clinique SLA de University of Chicago, le Dr Cashman se souvient encore de trois jeunes femmes atteintes d’une SLA à progression rapide. Ne disposant d’aucune information sur les gènes liés à la SLA ou sur la biologie à l’origine des mutations, le Dr Cashman se souvient avoir été « submergé par la tragédie et avoir décidé de s’engager à contribuer d’une manière ou d’une autre à la recherche sur la SLA ». Aujourd’hui, le Dr Cashman a une vision très différente de l’état d’avancement de la recherche dans ce domaine. Lorsqu’on lui demande son avis sur l’état actuel de la recherche sur la SLA, le Dr Cashman affirme : « Il n’y a jamais eu autant de personnes travaillant sur la SLA. Je suis non seulement plein d’espoir, mais aussi vraiment optimiste quant à la mise au point prochaine d’un traitement efficace contre la SLA ». 

Forum virtuel de la recherche de la Société canadienne de la SLA 

Mise à jour : Le Dr Cashman était l’un des plus de 20 conférenciers qui ont participé au Forum virtuel de la recherche de la Société canadienne de la SLA en août. Vous pouvez écouter l’intégralité de sa présentation en ligne ici.