Au cœur de la science : les biomarqueurs

Un diagnostic précoce de la SLA est essentiel pour garantir un accès rapide aux traitements et aux meilleurs soins possibles. Un diagnostic tardif peut aussi signifier une occasion manquée de participer à des essais cliniques.

Actuellement, nous n’avons pas encore de biomarqueurs diagnostiques efficaces, et par conséquent, le diagnostic de la SLA est généralement établi en éliminant d’autres maladies possibles. Cependant, la recherche progresse. Les études menées sur des personnes asymptomatiques présentant un risque génétique élevé (c’est-à-dire porteuses d’une variante génétique reconnue comme causant la SLA), la recherche et l’examen de tissus et de sang conservés dans des biobanques avant l’apparition de la maladie, ainsi que les travaux sur des modèles cellulaires et animaux de laboratoire de la SLA aident à mieux comprendre comment la maladie commence et comment l’identifier rapidement après l’apparition des symptômes, ou, espérons-le, un jour, encore plus tôt.

Une meilleure compréhension de la progression de la maladie peut permettre d’élaborer des plans de soins plus personnalisés et mieux informés. Elle peut aussi conduire à une meilleure répartition des groupes dans les essais cliniques et à une interprétation plus précise des résultats. Par exemple, si un essai clinique ne tient pas compte des biomarqueurs pronostiques au début, il peut involontairement créer des groupes déséquilibrés lors de la randomisation des participants entre le traitement et le placebo. Ce déséquilibre peut conduire à des résultats faux. Si un groupe comprend principalement des participants dont la maladie progresse lentement et l’autre groupe principalement des participants dont la maladie progresse rapidement, il pourrait sembler que le traitement leur a été bénéfique ou nuisible. En réalité, la différence pourrait simplement être due à la façon dont la maladie varie naturellement d’une personne à l’autre. Il s’agit d’un problème particulier dans les petits essais cliniques, très courant dans le cas de la SLA. Sans les données des biomarqueurs, il est difficile d’interpréter avec précision les résultats des essais ou de déterminer si un traitement a réellement eu un effet.

Neurofilaments à chaîne légère (NfL), une protéine libérée lorsque les cellules nerveuses sont abîmées, font l’objet d’études approfondies pour déterminer sa crédibilité en tant que biomarqueur pronostique de la SLA, utile pour prédire la progression de la maladie. Les recherches montrent que les niveaux de NfL sont liés à la vitesse de progression de la SLA, des niveaux plus élevés indiquant généralement une progression plus rapide, et des niveaux plus bas suggérant une progression plus lente. Actuellement, cela fonctionne bien lorsqu’on examine les moyennes de groupes de personnes participant à des essais cliniques. Mais nous devons encore en apprendre plus sur l’utilité des NfL pour comprendre ou traiter la SLA chez une personne en particulier. D’autres facteurs tels que l’âge, le poids corporel et la manière dont les échantillons sont recueillis peuvent également influencer les taux de NfL. Il sera donc essentiel de comprendre tous ces éléments pour optimiser l’utilisation de ce biomarqueur dans la recherche et les soins.

D’autres types de neurofilaments, principalement une forme phosphorylée de neurofilament à chaîne lourde (pNfH), sont également étudiés pour leur potentiel en tant que biomarqueurs, quoique les NfL restent les plus couramment utilisés. Bien que nous sachions que les taux de neurofilaments dans le sang augmentent avant qu’un diagnostic de SLA puisse être posé, ils ne peuvent pas être utilisés seuls comme biomarqueurs diagnostiques, puisque cette augmentation se produit également dans d’autres maladies neurodégénératives et n’est pas spécifique à la SLA. Cependant, chez les personnes présentant un risque génétique élevé, les cliniciens évaluent actuellement la possibilité de suivre les taux de NfL afin de prédire le moment où les symptômes de la SLA se développeront. Un exemple concret est l’essai clinique ATLAS, qui étudie le Qalsody (tofersen) chez des personnes porteuses d’une variante génétique SOD1 mais qui ne présentent pas encore de symptômes de la SLA. Au cours de la phase initiale, les participants font l’objet d’une surveillance rigoureuse afin de détecter toute modification des NfL. Si les taux de NfL dépassent un certain niveau, suggérant une possible activité précoce de la maladie, les participants sont aléatoirement assignés à recevoir soit Qalsody ou un placebo, afin d’étudier si une intervention précoce peut retarder ou prévenir l’apparition des symptômes. Les résultats de cet essai permettront de mieux comprendre l’utilisation des NfL et aideront les cliniciens à orienter une intervention précoce.

Chacun vit la SLA différemment, puisque les symptômes, leur progression et éventuellement les mécanismes biologiques sous-jacents varient considérablement d’une personne à l’autre. Dans les essais cliniques, un biomarqueur prédictif pourrait aider à identifier les personnes ayant des profils biologiques similaires, afin de déterminer si le traitement testé serait particulièrement bénéfique pour ce groupe. Par exemple, les médicaments ciblant la neuroinflammation intestinale pourraient être plus efficaces chez les personnes présentant des taux élevés de protéines inflammatoires dans l’intestin et correspondant à ce profil biologique.

Actuellement, nous ne comprenons pas suffisamment bien la maladie pour avoir un ensemble de biomarqueurs capables de catégoriser efficacement les participants aux essais cliniques. Cependant, les recherches se poursuivent et le domaine travaille à mieux intégrer l’utilisation de biomarqueurs prédictifs dans les essais. Un exemple est l’essai PRELUDE, qui étudie le carbonate de lithium comme traitement potentiel pour un sous-groupe de personnes atteintes de SLA. Plusieurs essais précédents se sont montrés négatifs lorsqu’ils ont été testés sur un large groupe de personnes atteintes de SLA, mais une analyse plus approfondie a suggéré que les personnes présentant une modification génétique spécifique du gène UNC13A pourraient mieux répondre au traitement. Dans ce cas, la modification génétique UNC13A agit comme un biomarqueur prédictif potentiel de l’efficacité du carbonate de lithium. D’autres initiatives à plus grande échelle, comme le programme HEALEY ALS MyMatch, essaient d’intégrer les biomarqueurs prédictifs comme élément clé d’une plateforme d’essais cliniques.

Remarque : ceux-ci peuvent parfois être appelés biomarqueurs pharmacodynamiques ou biomarqueurs de réponse. Il existe des nuances subtiles entre chacun d’entre eux, mais le principe de base, qui consiste à observer comment le médicament modifie les mécanismes biologiques, s’applique à tous.

Dans les essais cliniques sur la SLA, ces biomarqueurs sont importants pour vérifier si le médicament atteint le cerveau et produit l’effet désiré. Cela peut nous donner plusieurs informations :

• Le médicament ou son mode d’administration n’ont pas fonctionné : Si un médicament cible spécifiquement la neuroinflammation et, qu’après l’essai, aucun participant a montré une diminution des protéines inflammatoires dans le cerveau et la moelle épinière, cela signifie que le mécanisme du médicament n’était pas efficace ou qu’il n’a pas pu traverser efficacement la barrière hémato-encéphalique (BHE)*. Comme il peut être très difficile de mesurer les changements dans le cerveau et/ou la moelle épinière d’individus vivants, on recueille et analyse souvent des fluides biologiques tels que le sang ou le liquide céphalo-rachidien (LCR) afin de vérifier si le médicament a agi comme prévu. Bien que l’analyse de ces changements ne permette pas toujours de répondre à la question de la BHE, elle peut aider à déterminer si le médicament a eu un effet.
• La voie ciblée n’est pas la bonne pour la SLA : Parfois, un traitement agit sur la voie biologique qu’il est censé cibler, comme en réduisant l’inflammation, mais malgré tout, il ne ralentit pas la maladie. Dans ce cas, cela peut signifier que cette voie n’est pas la bonne à considérer pour la SLA et qu’elle ne mène pas à un remède. Ce type de résultat est très utile pour les chercheurs, parce qu’il permet d’éviter de répéter des études qui ciblent la même voie inefficace, ce qui fait économiser du temps et des ressources. Donc, grâce aux biomarqueurs d’engagement cible, les chercheurs ont une meilleure idée des cibles pertinentes dans le cerveau, même si un médicament n’aide pas à soulager les symptômes ou à ralentir la progression de la maladie. Cela aide à orienter les recherches futures vers des directions plus prometteuses.

Ces biomarqueurs dépendent du type de médicament testé et du mécanisme par lequel il est censé ralentir la progression de la maladie. Pour certains, de nouveaux biomarqueurs sont disponibles, tandis que d’autres sont plus difficiles à évaluer. Les sociétés pharmaceutiques et les chercheurs doivent les inclure de façon judicieuse dans chaque essai afin que nous puissions tirer des enseignements des résultats. Cependant, comme indiqué ci-dessus, il est nécessaire d’interpréter avec prudence les changements observés dans ces biomarqueurs d’engagement cible. Un changement positif dans ces biomarqueurs ne doit pas être interprété comme une preuve de l’efficacité du traitement.

* La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une couche protectrice qui régule ce qui peut passer de la circulation sanguine au cerveau, laissant passer les nutriments essentiels tout en bloquant les substances nocives telles que les toxines et les bactéries. Alors que cette barrière est essentielle pour protéger le cerveau, elle empêche également la plupart des médicaments d’atteindre le cerveau, ce qui représente un défi pour le traitement de la SLA.

Actuellement, ces biomarqueurs sont encore en cours de développement et de validation pour la SLA. Le biomarqueur de surveillance le plus prometteur que nous ayons est également les NfL, qui sont de plus en plus utilisés dans les essais cliniques pour évaluer si le médicament a réduit les dommages causés aux neurones. Dans le cas de la SLA, nous savons que les taux de NfL dans le sang sont élevés, donc le fait de voir ces niveaux diminuer après le traitement suggère que moins de motoneurones meurent. En fait, l’autorisation du Qalsody pour la SLA SOD1 était notamment basée sur sa capacité de réduire les taux de NfL, ce qui en fait un critère de substitution valide. Le domaine continue de chercher à comprendre dans quelle mesure les taux de NfL dans le sang peuvent servir d’indicateur du nombre de neurones sauvés par un traitement, étant donné qu’il reste encore beaucoup à apprendre sur la possibilité de ralentir la maladie sans diminuer les taux de NfL. Certains chercheurs hésitent encore à abandonner un traitement si celui-ci ne modifie pas significativement les taux de NfL.

Un groupe qui s’est entièrement engagé dans l’utilisation des NfL comme outil de mesure de l’efficacité des traitements est l’équipe derrière la plateforme EXPERTS-ALS « pré-essai » au Royaume-Uni. Dans cette étude unique, les participants sont exclusivement assignés à un traitement actif (pas de placebo) et leurs niveaux de NfL sont mesurés avant et après afin de vérifier s’ils ont diminué dans le sang en dessous d’un certain niveau. Tout traitement réussi sera rapidement soumis à un essai clinique à grande échelle, en double aveugle et contrôlé par placebo, qui mesurera s’il a réellement un effet sur la progression de la maladie.