Mise à jour du mois de novembre sur la recherche

Coya Therapeutics a annoncé que la FDA a accepté sa demande d’autorisation de nouveau médicament expérimental (IND) pour le COYA 302, un nouveau traitement expérimental contre la SLA. Cette acceptation permet le lancement d’un essai de phase 2 contrôlé par placebo afin d’évaluer sa sécurité et son efficacité chez les personnes atteintes de SLA. Les sites canadiens sont toujours à l’étude, et notre base de données sur les essais cliniques sera mise à jour dès que nous aurons reçu plus d’informations.

• COYA 302 est un traitement expérimental ciblant le système immunitaire. Il combine une faible dose d’IL-2 et d’Ig CTLA-4, conçu pour renforcer la fonction des lymphocytes T régulateurs et réduire l’inflammation causée par d’autres cellules immunitaires.

AL-S Pharma a publié les principaux résultats de l’étude de phase 2 sur l’AP-101. L’étude, qui comprenait des participants atteints à la fois de SLA sporadique et de SLA SOD1, a réussi son objectif principal en matière de sécurité et de tolérance. Il s’agit du premier traitement ciblant la SOD1 à être étudié chez des patients atteints de SLA sporadique.

• Le communiqué de presse indique que les résultats exploratoires ont montré des changements cliniquement significatifs dans les mesures des résultats et une stabilisation des biomarqueurs, mais n’a pas encore présenté de données pour justifier ces affirmations. Les données récemment présentées lors d’une conférence sur la SLA n’ont pas encore permis d’apporter des éclaircissements. La société a annoncé son intention de discuter avec les autorités réglementaires plus tard en 2025 des prochaines étapes.
• L’AP-101 est un anticorps humain ciblant la SOD1 mal repliée dans la SLA, et il est censé empêcher sa propagation dans le système nerveux central (SNC). Il est différent du traitement approuvé pour la SLA-SOD1, Qalsody (tofersen), qui est un oligonucléotide antisens (ASO) qui empêche la production de la protéine SOD1 en ciblant son ARNm.

Neurizon Therapeutics a publié les résultats d’une extension en ouvert (OLE) pour le NUZ-001. L’essai de phase 1 initial a rassemblé 12 participants atteints de SLA, dont 10 ont poursuivi l’OLE. Le traitement à long terme a été déclaré sûr et bien toléré.

• Malgré les rapports qui indiquent un ralentissement du déclin des résultats ALSFRS-R et de la fonction respiratoire, les petits essais de phase 1 sans contrôle par placebo doivent être interprétés avec beaucoup de prudence, parce que les données peuvent être trompeuses. Même s’ils sont signalés comme une tendance favorable au niveau des biomarqueurs, les niveaux stables de NfL ne sont pas une indication de bénéfice. Un nouvel essai clinique sur la plateforme HEALEY ALS est prévu pour le quatrième trimestre 2025.
• Le NUZ-001 est un médicament vétérinaire réutilisé. Il s’agit d’une petite molécule orale conçue pour réduire l’agrégation des protéines, réguler la mort cellulaire (autophagie) et améliorer la fonction neuronale.

* L’ALSFRS-R est un outil clinique largement utilisé pour mesurer la progression de la maladie chez les personnes atteintes de SLA. Il évalue la capacité d’un patient à accomplir des tâches quotidiennes et suit son déclin au fil du temps. Grâce à un entretien structuré, le clinicien ou le patient évalue les symptômes bulbaires, la motricité fine et globale, les symptômes respiratoires et le besoin d’une ventilation ou d’une sonde d’alimentation. Son utilisation pour déterminer l’efficacité d’un traitement est courante, mais doit être interprétée avec beaucoup de prudence, parce qu’elle peut parfois être trompeuse. Vous pouvez accéder à l’échelle ici.

MediciNova a annoncé la fin du recrutement pour l’essai clinique de phase 2b/3 COMBAT-ALS sur le MN-166 (ibudilast). Au total, 234 participants ont été sélectionnés au hasard pour deux groupes de traitement dans des sites aux États-Unis et au Canada. Le critère d’évaluation principal de l’essai est l’évaluation combinée de la fonction et de la survie (CAFS)*. Les critères d’évaluation secondaires incluent la progression de l’ALSFRS-R, la force musculaire et la qualité de vie. Les premiers résultats sont attendus d’ici la fin de l’année 2026.

• On pense que le MN-166 (ibudilast) réduit l’activité des cellules immunitaires dans le cerveau, ce qui diminue l’inflammation. On pense également qu’il favorise la production de facteurs neurotrophiques qui jouent un rôle dans la croissance et la survie des motoneurones. Cependant, ces effets anti-inflammatoires et neurotrophiques n’ont pas été clairement démontrés dans les essais cliniques sur la SLA à ce jour.

* L’évaluation combinée de la fonction et de la survie (CAFS) est un critère d’évaluation statistique utilisé dans les essais cliniques sur la SLA qui combine la durée de survie et l’état fonctionnel (à l’aide de l’échelle ALSFRS-R) en un résultat classé unique.

• Le 24 juillet, AB Science a annoncé avoir reçu l’autorisation réglementaire de plusieurs pays européens pour lancer un essai de confirmation de phase III sur le masitinib dans le traitement de la SLA. L’étude inclura 408 patients présentant une progression modérée de la maladie. Le masitinib a déjà été testé dans plusieurs essais cliniques sur la SLA, mais les résultats obtenus à ce jour ne sont pas concluants.
• Le masitinib est un inhibiteur oral de la tyrosine kinase qui cible les mastocytes et les microglies afin de réduire la neuroinflammation.

Le traitement symptomatique par un AAV perméable à la BHE, conçu pour restaurer la fonction TDP-43, ralentit la maladie des motoneurones et prévient la paralysie.

Dans cet article préliminaire, des chercheurs américains ont étudié un traitement ciblant la fonction de la protéine TDP-43 chez des souris présentant des symptômes similaires à ceux de la SLA. La TDP-43 est une protéine qui joue un rôle essentiel dans la santé cellulaire, mais dans presque tous les cas de SLA, ses niveaux et son comportement normaux sont altérés, même dans les cas où il n’y a pas de variante du gène TARDPB (TDP-43).

Dans des conditions normales, la TDP-43 se trouve principalement dans le noyau cellulaire, mais dans le cas de la SLA, elle se retrouve dans le cytoplasme, où elle peut former des agrégats anormaux et perdre sa fonction nucléaire normale. Les scientifiques débattent depuis longtemps pour savoir quel aspect de ce dysfonctionnement cibler : la perte de TDP-43 dans le noyau, son accumulation dans le cytoplasme, ou les deux. Ici, les chercheurs se concentrent sur la restauration d’une fonction nucléaire clé de la TDP-43 : aider la cellule à éviter l’épissage cryptique de l’ARN. L’épissage cryptique survient lorsque le mécanisme cellulaire fait des erreurs lors de la lecture des instructions génétiques, ajoutant des segments non fonctionnels au code génétique, ce qui entraîne des protéines défectueuses ou leur perte.

À l’aide d’un virus capable de traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE)*, les auteurs ont administré une molécule thérapeutique (appelée CTR) à des souris présentant un déficit dans la TDP-43. Cette thérapie utilise la régulation de l’expression génique afin de compenser la perte de TDP-43, ce qui réduit l’épissage cryptique. Les chercheurs ont indiqué que l’administration systémique du traitement avait atteint environ 80 % des motoneurones spinaux des souris et atténué les symptômes causés par le dysfonctionnement de la TDP-43. En conséquence, les souris ont présenté une progression plus lente de la maladie et ont évité la paralysie des membres.

Il est important de noter que le traitement était sécuritaire : les souris en bonne santé qui en ont bénéficié n’ont présenté aucun effet secondaire négatif, même après 20 mois. Ces résultats donnent des indications préliminaires selon lesquelles la restauration de la fonction de la TDP-43 par thérapie génique pourrait constituer une stratégie prometteuse

pour le traitement de la SLA, mais des travaux supplémentaires sont nécessaires avant de pouvoir passer à l’étape des essais cliniques.

* La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une couche protectrice qui contrôle ce qui peut passer de la circulation sanguine au cerveau, laissant passer les nutriments essentiels tout en bloquant les substances nocives telles que les toxines et les bactéries. Bien que cette barrière soit essentielle pour protéger le cerveau, elle empêche également la plupart des médicaments d’atteindre le cerveau, ce qui constitue un défi pour le traitement de la SLA.

La pathologie cutanée TDP-43 comme biomarqueur candidat pour prédire la sclérose latérale amyotrophique plusieurs décennies avant l’apparition des symptômes moteurs

Dans cet article préliminaire, des chercheurs britanniques ont découvert que les signes de la SLA peuvent apparaître dans d’autres parties du corps bien avant l’apparition des premiers symptômes musculaires. En examinant des échantillons prélevés sur des personnes qui ont plus tard développé la SLA, les chercheurs ont constaté une activité protéique anormale (impliquant spécifiquement la protéine TDP-43*) dans plusieurs organes, notamment les muscles et les ganglions lymphatiques, avec des niveaux particulièrement élevés dans la peau. Les zones les plus touchées étaient les glandes sudoripares et sébacées, en particulier au niveau du dos et des épaules. Ces modifications des protéines de la peau ont été détectées jusqu’à vingt-six ans avant le diagnostic.

Cette découverte est importante parce que la peau est facile à examiner grâce à une simple biopsie. Si ces changements peuvent être détectés de manière sûre, ils pourraient servir de biomarqueurs diagnostiques pour la SLA et aider les médecins à diagnostiquer la SLA beaucoup plus tôt, peut-être même avant l’apparition des symptômes. Les auteurs soulignent que cette découverte est similaire à la manière dont les tests cutanés ont permis de détecter la maladie de Parkinson. Bien qu’il s’agisse d’une découverte passionnante, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats, notamment pour déterminer si la TDP-43 est détectée dans ces tissus chez les personnes qui n’ont pas développé la SLA.

En 2015, un chercheur canadien, le Dr François Gros-Louis, a découvert une agrégation de la TDP-43 dans des modèles cutanés provenant de personnes atteintes de SLA, mais cela n’avait jamais été étudié chez des individus avant l’apparition des symptômes.

* La TDP-43 est une protéine dont les niveaux et la fonction normaux sont perturbés dans la plupart des cas de SLA, même dans les cas où il n’y a pas de variante génétique dans le gène TARDPB.

Panel de biomarqueurs candidats prédictifs de la sclérose latérale amyotrophique basé sur la protéomique plasmatique

Dans une autre étude récente, des chercheurs ont exploré le potentiel des protéines sanguines en tant que biomarqueurs diagnostiques de la SLA. Ils ont analysé plus de 2 000 protéines dans le plasma sanguin de 231 personnes atteintes de SLA, 170 personnes atteintes d’autres troubles neurologiques et 214 personnes en bonne santé. L’étude a identifié 33 protéines plasmatiques dont les niveaux étaient significativement différents chez les personnes atteintes de SLA. Parmi celles-ci, le neurofilament à chaîne légère (NfL) présentait la différence la plus prononcée, renforçant ainsi sa reconnaissance croissante en tant que biomarqueur prometteur pour la SLA.

Une analyse plus approfondie de ces protéines dans des données indépendantes provenant de personnes atteintes de SLA, y compris des individus présentant des variants génétiques C9orf72 qui sont atteints de SLA et qui ne présentent encore aucun symptôme, a permis de confirmer 16 nouvelles protéines qui peuvent être étudiées plus en détail, parallèlement aux NfL, en tant que biomarqueurs potentiellement importants à utiliser dans la détection clinique et l’étude de la maladie.

En utilisant l’apprentissage automatique pour analyser ces données sanguines, les chercheurs ont pu distinguer les personnes atteintes de SLA des personnes témoins avec une précision supérieure à 98 %. Le modèle d’apprentissage automatique a également exploré la possibilité d’estimer l’âge d’apparition clinique de la SLA. De plus, d’après les données, les auteurs suggèrent qu’un dysfonctionnement précoce de l’énergie, des muscles et de la signalisation nerveuse peut se produire jusqu’à dix ans avant l’apparition des symptômes.

Ces résultats sont importants parce qu’ils offrent la possibilité d’un diagnostic plus précoce à l’aide d’analyses sanguines, au lieu de tests plus invasifs comme le prélèvement de liquide céphalo-rachidien (LCR). Il faut encore faire des recherches pour valider ces résultats, mais ils ouvrent plusieurs nouvelles voies à explorer pour comprendre la biologie de la SLA avant l’apparition des symptômes.

Un article récent sur la SLA a fait la une des journaux, parlant d’une réponse auto-immune potentielle liée à la SLA. Si les réponses immunitaires et la neuroinflammation sont depuis longtemps associées à la maladie, la nouveauté est que cette recherche a démontré des preuves potentielles d’une réponse immunitaire ciblant certaines parties de la protéine C9orf72. Les variants pathogènes (mutations) du gène C9orf72 sont un facteur de risque connu de la SLA et contribuent à environ 5 à 10 % de tous les cas de SLA. Dans cet article, cette réponse immunitaire à la protéine C9orf72 a été observée dans des échantillons sanguins de personnes atteintes de SLA, indépendamment de la variante génétique, bien qu’elle soit plus prononcée dans les cas de SLA liée au gène C9orf72.

La réponse était principalement obtenue par un type de cellules immunitaires appelées cellules T régulatrices (Treg), qui sont associées à la maladie depuis la fin des années 2000. Les chercheurs ont découvert que le type de réaction varie, parce que certaines de ces Treg libèrent des substances pro-inflammatoires tandis que d’autres libèrent des molécules qui aident à calmer l’inflammation. L’IL-10 est une molécule (appelée cytokine) qui aide à réduire l’inflammation. L’étude a indiqué que les personnes atteintes de SLA qui présentaient des réponses anti-inflammatoires plus fortes et des taux d’IL-10 plus élevés avaient une espérance de vie plus longue. Cependant, l’IL-10 n’est pas un nouvel élément dans la recherche sur la SLA, et depuis plus d’une décennie, les scientifiques explorent son potentiel en tant que cible thérapeutique.

Bien que ces résultats ouvrent de nouveaux domaines de recherche et apportent un éclairage nouveau sur le rôle du système immunitaire dans la SLA, en particulier chez les personnes atteintes de la forme C9orf72, il est important de noter que cette étude ne signifie pas à elle seule que la SLA doit être considérée comme une maladie auto-immune. La SLA est une maladie complexe et variée, probablement causée par de multiples processus biologiques, génétiques et environnementaux.

De nombreux traitements anti-inflammatoires ont été testés au fil des ans dans le cadre de la SLA, mais aucun n’a réussi à modifier l’évolution de la maladie, y compris les thérapies stimulant les Treg. Récemment, un essai à plus grande échelle ciblant les Treg avec une faible dose d’IL-2, appelé MIROCALS, a été mené. Nos collègues de la Motor Neurone Disease Association ont publié un article sur les résultats de cet essai sur leur blog : MIROCALS: breaking down the trial results. D’autres immunothérapies basées sur les Treg sont en cours de développement par des sociétés telles que Coya, Cellenkos, Revalesio et d’autres. Xalud Therapeutics travaille au développement d’un traitement à base d’IL-10 pour la SLA.

En résumé, même s’il est clair que le système immunitaire joue un rôle dans la SLA, des recherches supplémentaires sont encore nécessaires pour comprendre son impact sur la maladie et comment il pourrait être exploité comme cible thérapeutique.

Dans le cadre de ce projet soutenu par la Société canadienne de la SLA, en partenariat avec la Fondation Brain Canada, le Dr Paul McKeever (laboratoire Janice Robertson de University of Toronto) et d’autres chercheurs ont étudié les cellules cérébrales de personnes atteintes de SLA et de la SLA/démence frontotemporale (DFT), en se concentrant à la fois sur les cas sporadiques et ceux présentant une variante génétique C9orf72. Ils ont découvert des changements majeurs dans la façon dont les neurones et les cellules adjacentes du système nerveux gèrent l’énergie, les protéines et l’activité génétique. Ils ont également découvert des schémas uniques dans la façon dont les cellules traitent l’ARN, en particulier grâce à un mécanisme appelé polyadénylation alternative (APA). L’APA permet aux cellules de produire différentes versions de l’ARN messager (ARNm) d’un gène. Ces variations peuvent influencer les protéines produites, la stabilité de l’ARNm et son transport au sein de la cellule. Pour mieux comprendre ce phénomène, ils ont mis au point un modèle d’apprentissage profond appelé APA-Net, afin de prédire les changements APA et de cartographier la biologie complexe derrière la SLA/DFT. Ce modèle donne de nouveaux outils pour les études futures.

Nous avons déjà abordé cet article scientifique sur les facteurs environnementaux au Nouveau-Brunswick dans notre mise à jour du mois d’août sur la recherche.

Expression dérégulée des gènes de l’inflammasome et de la matrice extracellulaire dans les microglies C9orf72-SLA/DFT

Le Dr Stefano Stifani (Université McGill) et d’autres chercheurs ont étudié comment la variante génétique C9orf72 dans la SLA et la DFT affecte les cellules immunitaires du cerveau appelées microglies. Ils ont découvert que ces microglies deviennent hyperactives et libèrent des substances nocives qui peuvent abîmer les motoneurones voisins. Ce phénomène se produit via un processus appelé activation de l’inflammasome, qui déclenche l’inflammation. Les résultats suggèrent que ces cellules immunitaires jouent un rôle clé dans l’aggravation de la maladie et que les cibler pourrait constituer une stratégie thérapeutique prometteuse. Il faut noter que Zydus Therapeutics recrute actuellement des participants pour un essai clinique de phase 2 visant à étudier un inhibiteur de l’inflammasome appelé usnoflast.

Un anticorps ciblant la protéine TDP-43 atténue les voies pathogènes induites par le liquide céphalo-rachidien dans la SLA

La Dre Amélie Poulin-Brière (Centre de recherche CERVO), chercheuse en début de carrière financée par la Société canadienne de la SLA, a testé un anticorps appelé E6, qui cible une partie spécifique de la protéine TDP-43, dans un modèle de souris atteint de SLA sporadique. Le traitement a réduit les symptômes moteurs et cognitifs, protégé les neurones, amélioré la connexion musculaire et orienté les cellules immunitaires vers un état plus protecteur. Ces résultats suggèrent que le ciblage de la TDP-43 par immunothérapie pourrait être exploré plus en profondeur comme traitement potentiel de la SLA.

Le criblage basé sur le transcriptome dans les motoneurones knock-in TARDBP/TDP-43 identifie l’inhibiteur de l’enzyme activatrice NEDD8 MLN4924

Le laboratoire du Dr Tom Durcan (Université McGill) et d’autres chercheurs étudient comment les variants du gène TDP-43 (TARDBP) affectent les motoneurones. Ils ont découvert que les variants génétiques pathogènes perturbent l’activité normale de certains ARN et microARN, en particulier dans une région appelée 14q32. À partir de ces informations, ils ont identifié des médicaments potentiels qui pourraient aider à rétablir l’activité normale des gènes. Un composé, le MLN4924, s’est révélé prometteur dans les cellules en améliorant la santé et le fonctionnement des neurones, ce qui suggère que le ciblage des processus de modification des protéines pourrait être une stratégie utile pour le traitement de la SLA.

La combinaison de la chaîne légère du neurofilament sérique et de la troponine T cardiaque sérique comme biomarqueurs améliore la précision du diagnostic dans la sclérose latérale amyotrophique

Cette étude menée en Allemagne a révélé que la combinaison de deux biomarqueurs sanguins, le sNfL et le cTnT, améliore la précision du diagnostic de la SLA, en particulier lorsqu’il s’agit de la différencier d’autres maladies neurodégénératives, et peut aider à identifier différents sous-types de la maladie en fonction de sa progression. D’autres travaux sur la valeur du cTnT en tant que biomarqueur de la SLA sont actuellement en cours dans ce domaine.