Mise à jour sur la recherche fondamentale – juillet

*La plupart des cas de SLA se caractérisent par une perturbation du fonctionnement normal d’une protéine appelée TDP-43. Cette protéine se trouve principalement dans le noyau cellulaire, où elle contribue à réguler des processus cellulaires essentiels. Dans le cas de la SLA, elle se retrouve toutefois emprisonnée à l’extérieur, dans le cytoplasme, où elle forme des agrégats. Selon certaines théories, ces agrégats, ainsi que la perte de la fonction cellulaire de la TDP-43, contribueraient à abîmer les motoneurones et à provoquer leur mort. C’est pourquoi les traitements visant à empêcher la TDP-43 d’être emprisonnée à l’extérieur du noyau ou à éliminer ces agrégats pourraient constituer un moyen de ralentir, voire d’arrêter, la progression de la SLA. 

Les chercheurs continuent d’étudier si les statines, des médicaments couramment utilisés pour réduire le taux de cholestérol, pourraient avoir des effets bénéfiques au-delà de la santé cardiaque dans le cas de la SLA. Des études antérieures ont donné des résultats variables, ce qui fait de ce domaine un sujet nécessitant des recherches plus approfondies.

Pourquoi la STMN2 est-elle importante?

L’une des raisons pour lesquelles les statines ont récemment suscité de l’intérêt est leur impact potentiel sur la protéine STMN2, qui aide les motoneurones à se développer, à se maintenir et à réparer leurs connexions. Dans la plupart des cas de SLA, la protéine TDP-43* ne fonctionne pas correctement, ce qui perturbe la production de STMN2 et réduit ses taux. Sans quantité suffisante de STMN2, les neurones peuvent avoir plus de mal à réparer les lésions, ce qui pourrait contribuer à la progression de la maladie.

La protéine STMN2 fait déjà l’objet d’essais cliniques. Le QRL-201 (développé par QurAlis) est actuellement évalué dans le cadre de l’essai ANQUR. Il s’agit d’un oligonucléotide antisens (ASO) destiné à restaurer l’expression de la protéine STMN2 chez les personnes atteintes de SLA. Un essai de phase III est prévu pour 2027.

Quels sont les résultats de cette étude?

Dans cette nouvelle étude menée par des chercheurs de la Harvard Medical School, les statines ont augmenté les niveaux de STMN2 dans les cellules dans lesquelles la fonction de la protéine TDP-43 était altérée. Les chercheurs ont découvert que les statines agissaient sur un processus cellulaire appelé « voie du mévalonate », activant ainsi une réponse de réparation plus large impliquant un gène appelé ATF3. En conséquence, les cellules traitées ont présenté une croissance améliorée des neurites, qui est un indicateur précoce de la réparation nerveuse.

Comment ces résultats correspondent-ils aux recherches antérieures?

Une étude antérieure avait mis en évidence une réduction de 28 % du risque de développer la SLA chez les personnes prenant de la lovastatine, puis révélé que cette substance protégeait les motoneurones et ralentissait la progression de la maladie chez des souris atteintes de SLA. Cependant, le lien entre la prise de statines et les personnes atteintes de SLA est resté globalement moins clair. Des rapports de sécurité antérieurs avaient soulevé des inquiétudes quant à la possibilité que les statines puissent contribuer au risque de SLA ou aggraver la maladie, mais les recherches suivantes n’ont généralement pas confirmé cette association, voire ont montré un effet protecteur.

Plus récemment, une étude menée par des chercheurs canadiens du Sunnybrook Health Sciences Centre a analysé les données de plus de 3 400 participants dans une base de données sur la SLA. Aucune différence significative en termes de survie ou de progression de la maladie n’a été trouvée entre les personnes prenant des statines et celles qui n’en prenaient pas. Ces résultats suggèrent que les statines n’améliorent ni n’aggravent l’évolution de la SLA.

À retenir

Bien que ces recherches en soient encore au stade préliminaire et n’aient pas encore fait l’objet d’une évaluation par les pairs, elles mettent en évidence une nouvelle approche qui pourrait être prometteuse pour stimuler l’expression de STMN2 et soutenir les mécanismes naturels de réparation des motoneurones. Parallèlement, la recherche sur les statines dans le cadre de la SLA reste un domaine complexe et d’autres études seront nécessaires pour déterminer si ces résultats obtenus en laboratoire pourraient bénéficier aux personnes atteintes de SLA à terme.

* L’ARN est un ensemble de molécules présentes à l’intérieur des cellules qui contribuent à la gestion et à l’exécution d’un grand nombre d’activités cellulaires. Certaines molécules d’ARN transmettent les instructions génétiques de l’ADN pour aider à la synthèse des protéines, tandis que d’autres contrôlent les gènes, régulent les processus cellulaires et assurent le bon fonctionnement de la cellule.

Pourquoi les « chaperons » ARN sont-ils importants?

Certaines molécules d’ARN* courtes peuvent agir comme des « chaperons » à l’intérieur des cellules, aidant les protéines à conserver leur forme et leur fonction normales. Des recherches antérieures ont montré que ces molécules d’ARN peuvent se lier à la protéine TDP-43*, stabilisant ainsi les parties de la protéine qui interagissent normalement avec l’ARN, et contribuant à les maintenir en bon état. En préservant la structure normale de la TDP-43, les chaperons ARN pourraient empêcher cette protéine de se replier de manière anormale et de former les agrégats couramment observés dans la SLA.

Quels sont les résultats de cette étude?

Dans cette étude, des chercheurs de University of Pennsylvania ont sélectionné et modifié génétiquement des chaperons ARN qui se lient à certaines régions de la protéine TDP-43. Ils ont identifié deux candidats prometteurs, appelés Clip34 et Malat1_start, qui contribuent à stabiliser la TDP-43 et à la maintenir sous une forme saine. L’équipe a ensuite perfectionné ces molécules pour créer des chaperons ARN améliorés.

Les chercheurs ont testé ces chaperons ARN dans plusieurs modèles de laboratoire, y compris des motoneurones issus de cellules provenant de personnes atteintes de SLA, ainsi que dans un modèle murin présentant une pathologie liée à la protéine TDP-43. Ces molécules ont réduit l’agrégation pathologique de la TDP-43, tout en étant suffisamment petites et ciblées pour préserver la fonction normale de la protéine. En aidant la TDP-43 à rester dans son état sain, cette approche a permis de réduire les agrégats toxiques sans perturber son rôle essentiel au sein de la cellule. Chez les souris, le traitement a protégé les motoneurones et prolongé la survie.

Comment cela s’inscrit-il dans le cadre des recherches antérieures?

De nombreuses approches thérapeutiques étudiées pour cette pathologie visent à éliminer les agrégats de TDP-43 une fois qu’ils se sont formés ou à réduire les niveaux de TDP-43 anormale. Cette étude adopte une approche différente en cherchant à empêcher la TDP-43 de devenir anormale dès le départ.

Cette stratégie est importante, car elle permet de résoudre deux problèmes majeurs simultanément : réduire la formation d’agrégats de TDP-43 et aider la protéine à rester dans le noyau, où elle remplit la plupart de ses fonctions normales. Les chercheurs ignorent encore si la SLA est davantage due aux effets des agrégats de TDP-43, à la perte des activités normales de la TDP-43, à une combinaison des deux ou à un tout autre facteur. En ciblant ces deux processus simultanément, les chaperons d’ARN offrent une approche plus large pour lutter contre la pathologie de la TDP-43.

À retenir

Ces résultats ouvrent une nouvelle voie pour la recherche sur la SLA et le développement de médicaments. Au lieu de se concentrer uniquement sur l’élimination des agrégats protéiques une fois qu’ils se sont formés, cette approche vise à prévenir toute agrégation nocive dès le départ en stabilisant la protéine TDP-43 à un stade précoce, et en préservant éventuellement sa fonction au sein des cellules. Bien que des recherches beaucoup plus approfondies soient nécessaires avant que cette approche puisse déboucher sur un traitement pour les personnes atteintes de SLA, l’étude suggère deux nouvelles molécules à explorer plus en détail.

La SLA et la démence frontotemporale (DFT) peuvent parfois être causées par la même variante génétique, le plus souvent dans un gène appelé C9orf72. Cette variante peut entraîner l’accumulation d’agrégats protéiques toxiques à l’intérieur des motoneurones, appelés protéines à répétitions dipeptidiques (DPR). On pense qu’au fil du temps, ces protéines nocives interfèrent avec le fonctionnement normal des cellules et contribuent à abîmer et à tuer les neurones.

Pourquoi le nettoyage cellulaire est-il important?

Nos cellules ont des systèmes naturels d’élimination qui identifient et éliminent les protéines abîmées ou indésirables. Dans le cas de la SLA, ces systèmes peuvent être submergés ou devenir dysfonctionnels, ce qui entraîne une accumulation de protéines nocives et d’agrégats. Les chercheurs explorent donc des moyens de renforcer ces voies de nettoyage cellulaire en tant que stratégie thérapeutique potentielle.

Quels sont les résultats de cette étude?

Dans cette étude, des chercheurs de l’Università degli Studi di Milano se sont intéressés à une protéine appelée « protéine contenant de la valosine » (VCP), qui aide les cellules à éliminer les protéines abîmées et à préserver leur santé. Ils ont découvert qu’une augmentation de l’activité de la VCP réduisait l’accumulation des DPR toxiques et protégeait les parties de la cellule chargées du recyclage des déchets (appelées lysosomes).

Les chercheurs ont également testé le SMER28, un composé qui stimule les voies d’élimination des déchets cellulaires. Le SMER28 a réduit l’accumulation de protéines nocives, tant dans des modèles cellulaires de laboratoire que dans des motoneurones générés à partir de cellules provenant de personnes atteintes de SLA de type C9. Ce traitement a également permis d’améliorer plusieurs paramètres liés au fonctionnement cellulaire normal et de favoriser un développement neuronal plus sain.

À retenir

Plus d’études sont nécessaires pour mieux comprendre comment transposer ces résultats en une approche thérapeutique sûre et efficace chez les humains. Cependant, ces résultats suggèrent qu’aider les cellules à éliminer plus efficacement les protéines nocives et à stimuler l’activité de la VCP pourrait constituer une stratégie de traitement de la SLA causée par la variante C9orf72.

Cet article souligne une nouvelle étude menée par des chercheurs de Northwestern University, qui explore la manière dont les modifications immunitaires pourraient contribuer à la maladie. Il est établi depuis longtemps que le système immunitaire joue un rôle dans la maladie, mais on ne sait toujours pas exactement comment ni quel est son lien avec la progression de la SLA.

Les chercheurs ont analysé des échantillons de sang et de moelle épinière provenant de près de 300 personnes atteintes de SLA, et ont constaté que les profils inflammatoires variaient en fonction du type de SLA (liée ou non à la variante C9orf72), du stade de la maladie et de sa rapidité de progression.

Ils ont également observé que les cellules immunitaires impliquées dans l’inflammation avaient tendance à se regrouper autour des zones où l’on observait une perte de motoneurones et la présence d’anomalies de la protéine TDP-43. Ces résultats suggèrent que les dommages à l’intérieur des motoneurones pourraient déclencher une réponse immunitaire qui, à son tour, contribuerait à la progression de la maladie.

Il est important de noter que cela ne signifie pas que l’inflammation cause la SLA ni qu’elle détermine le moment où la maladie apparaît. Cela suggère plutôt que l’inflammation pourrait être l’un des facteurs expliquant pourquoi la maladie progresse plus rapidement chez certaines personnes que chez d’autres.

Le « Longitude Prize on ALS », récemment annoncé, marque un effort mondial majeur visant à accélérer la recherche de nouveaux traitements. Doté de 7,5 millions de livres sterling, ce concours rassemble des équipes internationales et multidisciplinaires qui utiliseront l’intelligence artificielle (IA) et des données à grande échelle issues de patients afin d’identifier et de valider de nouvelles cibles thérapeutiques pour la SLA.

Au cours de la première phase du concours, 20 équipes venues du monde entier ont reçu un financement pour commencer ce travail. Les étapes suivantes permettront de réduire progressivement le nombre de candidats en plusieurs phases; les équipes retenues bénéficieront de nouveaux cycles de soutien, jusqu’à l’attribution d’un prix final récompensant la découverte la plus prometteuse.

Nous tenons à féliciter l’équipe canadienne Espoir Biosciences, qui fait partie des groupes sélectionnés. Il s’agit d’une reconnaissance amplement méritée, et il est passionnant de constater les progrès et la collaboration dans ce domaine.

Nous sommes fiers d’avoir soutenu les travaux fondamentaux menés par le Dr Alex Parker et son équipe, menant à la création d’Espoir Biosciences, et de voir le Canada mis à l’honneur sur la scène internationale.

De nouvelles preuves montrent que la darifénacine préserve les connexions neuromusculaires dans des modèles murins de SLA

Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Université de Montréal, sous la direction du Dr Richard Robitaille, a permis de poursuivre les recherches afin de déterminer si les cellules de soutien entourant la jonction neuromusculaire (la connexion entre les motoneurones et les muscles) pouvaient contribuer à ralentir la progression de la SLA. Dans un modèle murin de SLA, les chercheurs ont découvert que ces cellules de soutien, appelées cellules de Schwann périsynaptiques, devenaient hyperactives et pouvaient perdre leur capacité à contribuer à la réparation des connexions nerf-muscle abîmées. Un traitement à la darifénacine, un médicament déjà approuvé pour traiter les symptômes de la vessie hyperactive, a permis de rétablir une signalisation normale chez ces modèles, préservant ainsi les jonctions neuromusculaires, améliorant la fonction motrice et réduisant la perte de motoneurones.

Il est important de noter que ces résultats s’ajoutent aux efforts de recherche translationnelle menés par le Dr Robitaille, dont l’équipe a déjà fait passer la darifénacine au stade des essais cliniques pour la SLA, notamment en recrutant des participants dans des centres canadiens.

Un nouveau lien entre des protéines clés de la SLA

Une nouvelle étude préliminaire menée par un chercheur boursier de University of Waterloo, sous la direction du Dr Dale Martin, a identifié la protéine ZDHHC17 comme un lien potentiel entre plusieurs maladies neurodégénératives, dont la SLA. La protéine ZDHHC17 contribue à un processus cellulaire appelé S-acylation, qui agit comme une étiquette d’adresse pour les protéines, leur permettant de se rendre au bon endroit au sein des cellules.

Les chercheurs ont découvert que la protéine ZDHHC17 interagit avec plusieurs protéines liées à la SLA, notamment la TDP-43, la VCP, la C9ORF72, la FUS et la SQSTM1. Ils ont également démontré que des perturbations de cette voie peuvent altérer la localisation des protéines et la santé cellulaire. Des expérimentations sur des modèles cellulaires et des mouches du vinaigre suggèrent que la perte de fonction de ZDHHC17 peut entraîner des troubles moteurs et une toxicité accrue. Bien que ces résultats en soient encore à un stade précoce et n’aient pas encore fait l’objet d’une évaluation par les pairs, ils indiquent l’existence d’une voie biologique potentiellement commune à plusieurs maladies neurodégénératives et mettent en avant la S-acylation comme un nouveau domaine de recherche pour l’avenir de la SLA.

Un nouveau modèle de SLA chez le poisson-zèbre C9-ALS permet d’identifier et de valider des traitements potentiels contre la SLA

Une nouvelle étude, menée par le Dr Alex Parker au Centre de recherche du CHUM (CRCHUM), a permis de développer et de caractériser un modèle de poisson-zèbre sans le gène C9orf72, grâce à la technologie CRISPR/Cas9. L’équipe de recherche a constaté que ces poissons présentaient des caractéristiques liées à la SLA, notamment des troubles moteurs et des altérations des fonctions nerveuses et musculaires. Elle a ensuite utilisé ce modèle pour tester des composés qui s’étaient auparavant révélés prometteurs dans un modèle plus simple de SLA chez le ver rond (C. elegans), ce qui a permis de déterminer si ces résultats pouvaient être reproduits chez différentes espèces.

Il est important de noter que cette étude démontre l’intérêt d’utiliser plusieurs modèles de SLA pour identifier et valider des traitements potentiels avant de passer à des essais précliniques plus avancés. En montrant que des composés prometteurs peuvent avoir des effets bénéfiques chez différentes espèces, ces travaux contribuent à renforcer la confiance dans les candidats-médicaments potentiels et soutiennent les efforts visant à accélérer le développement de nouveaux traitements contre la SLA.