125 000 $ accordés à la Dre Christine Vande Velde du Centre de recherche du CHUM à l’Université de Montréal, en collaboration avec la Dre Marlene Oeffinger de l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM).
La TDP-43 est une protéine qui se comporte anormalement dans les motoneurones chez 97 % des personnes atteintes de SLA. On la retrouve généralement dans le noyau, mais chez les personnes atteintes de SLA, elle est piégée à l’extérieur du noyau, dans le cytoplasme, où elle forme des agrégats. Des travaux antérieurs du laboratoire de Vande Velde ont montré que la mauvaise localisation de la TDP-43 dans le cytoplasme entraîne une diminution des niveaux d’une autre protéine, appelée G3BP1.
La G3BP1 est une protéine essentielle à la formation des granules de stress, qui sont des structures protectrices que les cellules saines fabriquent lorsqu’elles sont exposées à un stress environmental. Elles protègent les ARN vulnérables (des molécules qui traduisent les instructions génétiques et empêchent l’altération de la production de protéines) contre les dommages.
On ne sait toujours pas si le rôle de la G3BP1 dans la dynamique des granules de stress est le principal facteur influençant la santé des motoneurones, ou s’il a d’autres fonctions dans des voies cellulaires clés. Des travaux préliminaires suggèrent un rôle de la G3BP1 dans d’autres voies, car des études portant sur sa protéine sœur, la G3BP2 – qui a une fonction similaire dans la dynamique des granules de stress – révèlent que lorsque les niveaux de la G3BP1 sont réduits, la G3BP2 ne peut pas compenser entièrement la perte.
Avec cette bourse, la Dre Vande Velde cherche à comprendre la fonction de la G3BP1 d’une manière plus holistique. L’équipe définira et comparera le réseau d’interactions protéiques de la G3BP1 et de la G3BP2 dans les neurones. Ils examineront également le rôle joué par ces deux protéines dans la dégradation de l’ARN au sein des cellules et la manière dont cela influence les processus pathologiques de la SLA. Finalement, ils exploreront si une biologie unique et récemment comprise dans la SLA, appelée inclusion d’exon cryptique, est responsable, au moins en partie, de la perte de la G3BP1 au niveau de l’ARN.
À terme, les résultats de cette étude aideront les chercheurs à mieux comprendre le large éventail de fonctions cellulaires dans lesquelles la G3BP1 est impliquée, et comment elles diffèrent de celles de sa protéine sœur, la G3BP2. La proposition s’appuie sur des travaux fondamentaux antérieurs et influencera les études en cours visant à restaurer les niveaux de la G3BP1 en tant que stratégie de traitement de SLA.