Mise à jour sur la recherche clinique et les essais cliniques, mai 2026

• L’AP-101 est un anticorps humain ciblant la protéine SOD1 mal repliée dans la SLA; il est conçu pour empêcher la propagation potentielle de cette protéine mal repliée dans le système nerveux central (SNC). Il se distingue du traitement approuvé pour la SLA liée à la SOD1, le Qalsody (tofersen), qui est un oligonucléotide antisens (ASO) empêchant la synthèse de la protéine SOD1 en ciblant son ARNm.   

Dans notre mise à jour du mois de mars, nous avons présenté les résultats de cet essai de phase 2. Depuis, un nouveau rapport a été publié. L’essai a évalué le traitement tant chez des participants atteints de SLA de type SOD1 que chez des participants ne présentant pas de cause génétique connue. 

La société indique que ces nouvelles découvertes apportent des preuves d’une modification de la maladie cliniquement significative, directement liée à une survie prolongée, étayée par une diminution de la chaîne légère des neurofilaments (NfL) dans le sang et de la chaîne lourde phosphorylée des neurofilaments (pNfH) dans le liquide céphalo-rachidien après six mois de traitement. D’après les données présentées lors de diverses conférences publiques, ces résultats restent très préliminaires. Les autres mesures mentionnées, telles que la stabilisation de la maladie et la réduction du déclin fonctionnel mesurée par l’échelle ALSFRS-R dans les sous-groupes SOD1, doivent également être considérées avec prudence en raison du petit nombre de participants et du fait que les données ne montrent pas encore de changements clairs ou cohérents.  

Il est important de souligner que les petites études de phase 2 ne sont pas conçues pour démontrer l’efficacité. Les résultats des essais de phase 1 ou 2 doivent être considérés comme des premiers indices plutôt que comme la preuve d’un effet thérapeutique confirmé, et sont souvent trop limités pour donner des indications claires quant à un éventuel bénéfice. Des essais à plus grande échelle et bien conçus seront nécessaires pour déterminer si l’AP-101 apporte un bénéfice aux personnes atteintes de SLA. 

• PrimeC associe deux médicaments déjà commercialisés : l’antibiotique ciprofloxacine et l’anti-inflammatoire célécoxib. Ensemble, ils agissent sur trois processus biologiques liés à la SLA : l’inflammation cérébrale, l’activité anormale des microARN (petites molécules d’ARN qui contribuent à réguler le fonctionnement des gènes) et l’accumulation de fer dans les neurones. En ciblant ces processus, NeuroSense estime que PrimeC pourrait réduire l’abîmement des neurones et ralentir la progression de la maladie. 

Une nouvelle publication présente les données de phase 2 de l’essai PARADIGM, mené sur PrimeC. Cet essai a permis de recruter 68 participants atteints de SLA, qui ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2 pour 1 pour recevoir soit PrimeC, soit un placebo pendant six mois, suivis de six mois supplémentaires de prolongation en ouvert (au cours desquels tous ont reçu le médicament expérimental). Au final, 29 participants ont terminé la phase en ouvert, certains ayant décidé de ne pas poursuivre ou s’étant trouvés dans l’impossibilité de le faire en raison d’un décès, de la progression de la maladie ou d’autres raisons. 

Sécurité : Le critère d’évaluation principal de l’étude était la sécurité, et cet objectif a été atteint. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés comprenaient des symptômes gastro-intestinaux, ainsi que des maux de tête, des évanouissements et une légère élévation de la tension artérielle. Il est important de noter qu’aucun décès ni événement mettant la vie en danger lié au traitement n’a été observé. 

ALSFRS‑R : Au cours de la phase randomisée de six mois de l’étude, les participants sous PrimeC ont obtenu des résultats supérieurs à l’échelle ALSFRS‑R* par rapport à ceux sous placebo, avec une différence moyenne de 2,23 points après six mois. Dans la phase d’extension en ouvert, les participants ayant commencé sous PrimeC présentaient une différence de 7,92 points à 18 mois par rapport aux participants initialement assignés au groupe placebo. Bien que ces résultats puissent sembler intrigants, il est important d’interpréter avec prudence les résultats de l’échelle ALSFRS-R issus de tout essai clinique de cette envergure. Des différences entre les groupes peuvent apparaître pour un certain nombre de raisons sans rapport avec le traitement, notamment la variation naturelle de la progression de la maladie, les déséquilibres entre les petits groupes au début d’une étude, ainsi que les effets du hasard ou de l’abandon des participants. Des essais plus vastes et bien conçus sont nécessaires pour tenir compte de ces facteurs.  

Chaîne légère des neurofilaments (NfL) : À six mois, les taux de NfL étaient très similaires entre les deux groupes. Les participants sous PrimeC présentaient des taux de NfL inférieurs d’environ 0,8 % à ceux des participants sous placebo. Au 18e mois de la phase en ouvert, les participants initialement assignés au groupe PrimeC présentaient des taux de NfL inférieurs d’environ 9,4 % à ceux des participants initialement assignés au groupe placebo. Bien qu’une réduction ait été observée, une réduction significative de la NfL est généralement considérée comme étant beaucoup plus importante, souvent de l’ordre de 30 %, et on sait également que les taux de NfL se stabilisent à mesure que la maladie progresse. Ces résultats constituent une raison supplémentaire d’interpréter avec prudence les données apparemment positives de l’échelle ALSFRS-R. 

Biomarqueurs de l’engagement de la cible : En plus des mesures fonctionnelles, l’essai PrimeC a également examiné des marqueurs biologiques afin d’évaluer si le médicament produisait les effets attendus dans l’organisme. Parmi ceux-ci figuraient des protéines régulatrices du fer et des microARN circulants. Les chercheurs ont observé des modifications de ces marqueurs sous traitement par PrimeC, ce qui suggère que le médicament influençait les processus biologiques qu’il était censé cibler, un concept connu sous le nom d’« engagement de la cible ». Cependant, nous ne savons toujours pas si le fait de cibler ces processus biologiques a une incidence sur la maladie. 

En se basant sur ces résultats cliniques et sur les biomarqueurs, NeuroSense prévoit de passer à un essai de phase 3 de confirmation. Une étude de phase 3 bien conçue sera essentielle pour mieux déterminer si PrimeC peut apporter un bénéfice. Pour l’instant, toutefois, les données disponibles ne sont pas suffisantes pour conclure à son efficacité. 

On ignore pour l’instant si des sites canadiens participeront à l’essai de phase 3. Notre base de données sur les essais cliniques sera mise à jour dès que nous aurons reçu plus d’informations.  

• Le RAG-17 est un traitement expérimental à base d’ARN destiné à la SLA liée au gène SOD1, qui vise à réduire la production de la protéine SOD1 mal repliée. Il se distingue du traitement approuvé Qalsody (tofersen), qui est un oligonucléotide antisens (ASO) empêchant la synthèse de la protéine SOD1 en ciblant son ARNm. Le RAG-17 utilise plutôt une approche par petits ARN interférents (ARNsi), ce qui pourrait permettre une distribution plus large dans le système nerveux central et des effets plus durables après une seule dose. Cette approche est similaire à celle utilisée par Regeneron avec l’ALS-SOD, qui dispose de sites au Canada. 

Le 21 avril, Ractigen Therapeutics, une société basée en Chine, a communiqué les premiers résultats d’une étude de phase 1 sur le RAG-17. L’étude comprenait 20 participants qui ont reçu différentes doses de RAG-17. Les participants ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir le traitement ou un placebo dans un rapport de 3 pour 1. 

L’étude a rapporté une réduction de 81 % du taux de NfL après une seule dose, ainsi qu’un profil de sécurité favorable; toutefois, aucune autre donnée détaillée n’a été fournie pour permettre une analyse plus approfondie. La société indique également que des premiers signes de stabilisation clinique ont été observés à la dose la plus élevée, bien que ces résultats soient préliminaires.  

Il est important de souligner qu’il s’agissait d’une étude de phase 1, dont l’objectif principal était d’évaluer la sécurité et l’activité biologique; des recherches supplémentaires, menées dans le cadre d’essais cliniques de plus grande envergure et à un stade plus avancé, sont nécessaires pour déterminer si ces modifications des biomarqueurs ont des effets bénéfiques concrets pour les personnes atteintes de SLA-SOD1. Un essai de phase 2 dans le cadre de cette étude a déjà commencé en Chine. 

*Le modèle de prédiction de la survie ENCALS est un outil de recherche qui estime l’évolution potentielle de la SLA chez un individu à partir des données de plus de 11 000 personnes atteintes de SLA à travers l’Europe. Il combine divers facteurs, tels que l’âge au moment de l’apparition de la maladie, le rythme de progression de la maladie, la fonction respiratoire et le site d’apparition des symptômes, afin de prédire la durée de survie attendue. Les chercheurs utilisent souvent ce modèle pour mettre les résultats en perspective, en comparant les prévisions avec les observations réelles issues d’études cliniques, mais il ne permet pas de prédire avec une précision parfaite l’évolution de la maladie chez un individu en particulier. 

• Le masitinib est un comprimé qui bloque certaines enzymes (appelées kinases) impliquées dans la croissance et la communication cellulaires. Il cible des cellules immunitaires telles que les mastocytes et les microglies, présentes dans le système nerveux central et considérées comme contribuant à l’inflammation dans la SLA. En réduisant l’activité de ces cellules, le masitinib vise à contribuer à diminuer l’inflammation qui pourrait jouer un rôle dans l’abîmement des motoneurones. 

Le 20 avril, AB Science a annoncé la publication d’un nouvel article préliminaire présentant des analyses complémentaires issues de l’essai de phase 2/3 AB10015, qui évaluait le masitinib dans le traitement de la SLA, en association avec le riluzole. Les essais cliniques antérieurs sur la SLA portant sur le masitinib n’avaient jusqu’à présent donné aucun résultat concluant. 

Dans cette nouvelle analyse, les chercheurs ont examiné les survivants à long terme traités par masitinib, en comparant l’évolution de leur maladie aux données historiques et au modèle de prédiction de la survie ENCALS*. Les données suggèrent principalement que les participants à l’essai traités avec 4,5 mg/kg/jour présentent une meilleure survie à cinq ans et un niveau d’autonomie supérieur aux prévisions. Cet article s’appuie sur une précédente étude de survie et d’autres analyses post hoc (recherchant des tendances dans les données après la fin d’un essai, et susceptibles de biais) qui présentent des limites empêchant de tirer des conclusions définitives sur les bénéfices du masitinib. AB Science a essayé d’utiliser les données de cette étude, qui s’est terminée en 2017, pour obtenir une autorisation de mise sur le marché en Europe et au Canada, mais sans succès à ce jour. Il est également important de souligner que toute publication qualifiée de prépublication (souvent publiée sur des sites appelés bioRxiv ou medRxiv) n’a pas encore fait l’objet d’une évaluation par les pairs. 

 Un nouvel essai de phase 3 sur le masitinib dans le traitement de la SLA est actuellement en cours; il vise à recruter plus de 400 participants présentant une progression modérée de la maladie aux États-Unis et en Europe. 

• Le dazucorilant est un traitement oral expérimental qui agit sur la façon dont l’organisme répond au cortisol, une hormone du stress. Lorsque les taux de cortisol restent élevés sur la durée, cela peut favoriser l’apparition d’une inflammation néfaste. Le dazucorilant agit en bloquant les effets néfastes du cortisol au niveau d’un récepteur spécifique, dans le but de réduire l’inflammation, de protéger les cellules nerveuses et de contribuer à ralentir la perte musculaire. 

Le 30 avril, Corcept Therapeutics a communiqué les derniers résultats de l’étude de phase 2 DAZALS, qui a recruté 249 personnes atteintes de SLA. Les participants ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir soit une faible dose (150 mg), soit une dose élevée (300 mg) de dazucorilant, soit un placebo, tous les jours pendant six mois. Cette étude a été suivie d’une phase d’extension en ouvert, au cours de laquelle tous les participants ont eu la possibilité de recevoir la dose de 300 mg. 

L’objectif principal de l’essai était de ralentir le déclin fonctionnel, mesuré à l’aide de l’échelle ALSFRS-R*. Ce critère d’évaluation principal n’a pas été atteint, ce qui signifie que le dazucorilant n’a pas ralenti de manière significative la perte de fonction au cours de la période initiale de six mois (24 semaines) de l’étude.  

Malgré cela, Corcept a communiqué des résultats exploratoires sur la survie issus d’analyses secondaires. Dans l’analyse principale de la survie, les chercheurs ont comparé les patients initialement affectés au groupe recevant la dose la plus élevée de dazucorilant à ceux ayant reçu un placebo et n’ayant pas poursuivi l’étude dans le cadre de la phase d’extension en ouvert. Au cours de la période initiale de six mois de l’étude, aucun décès n’a été enregistré dans le groupe à forte dose (0/83), contre cinq décès dans le groupe placebo (5/82). D’autres essais cliniques n’ont également signalé aucun décès dans le groupe de traitement sur une période de six mois; ce résultat ne doit donc pas être considéré comme confirmant un bénéfice. 

Après un suivi plus long, les personnes ayant commencé par la dose la plus élevée présentaient un risque de décès plus faible à deux ans par rapport à celles qui avaient reçu le placebo et avaient choisi de ne pas passer à la phase d’extension en ouvert à 300 mg. Plusieurs facteurs rendent ce résultat plus difficile à interpréter, notamment le manque d’informations sur les raisons pour lesquelles un petit groupe de participants (18 sur 83 ayant commencé sous placebo et n’ayant pas poursuivi le traitement) a choisi de ne pas passer au traitement actif. Par exemple, si l’arrêt du traitement était lié à la progression de la maladie, cela pourrait influencer l’analyse de survie. 

Dans une deuxième analyse exploratoire, un autre sous-groupe très spécifique a été identifié comme présentant un risque de décès plus faible en cas de traitement précoce et continu par une dose plus élevée de dazucorilant. Bien que ces analyses puissent sembler significatives, elles ne reflètent que des interprétations sélectives et restrictives des données, et il n’est pas certain que d’autres analyses auraient abouti à des résultats différents. À ce stade, ces résultats sont particulièrement pertinents pour susciter l’intérêt des investisseurs. D’après ce que l’on sait de l’échelle ALSFRS-R, une période d’étude plus longue et contrôlée par placebo sera probablement nécessaire pour déterminer si le dazucorilant apporte un bénéfice significatif aux personnes atteintes de SLA. 

Corcept a annoncé son intention de faire passer le dazucorilant en phase 3 d’essai clinique afin d’évaluer plus en détail son innocuité et son efficacité. Nous espérons que des sites canadiens participeront à cet essai de phase 3, et notre base de données sur les essais cliniques sera mise à jour dès que nous recevrons ces informations.