Mise à jour sur la recherche fondamentale, avril 2026

*Une caractéristique commune à la plupart des cas de SLA est une perturbation du fonctionnement normal de la protéine TDP-43. Cette protéine se trouve généralement dans le noyau de la cellule, où elle participe à la régulation de processus cellulaires essentiels. Dans le cas de la SLA, elle est piégée à l’extérieur, dans le cytoplasme, où elle forme des agrégats. Selon certaines théories, ces agrégats contribueraient à endommager et à tuer les motoneurones. C’est pourquoi les traitements visant à prévenir ou à éliminer ces agrégats pourraient permettre de ralentir, voire d’arrêter, la progression de la maladie. 

 La Dre Janice Robertson (University of Toronto) et son équipe ont identifié une petite molécule, appelée JRMS, qui renforce l’activité de la protéine importine-β1 (Kpnβ1) dans les cellules. Cette protéine agit comme une chaperonne cellulaire : elle empêche la TDP-43* de se replier de manière anormale et de former des agrégats, et facilite son retour vers le noyau, où elle remplit des fonctions importantes. Dans des études menées sur des cellules et des modèles de souris, la JRMS a démontré qu’elle pouvait empêcher la formation de nouveaux agrégats et contribuer à dissoudre ceux qui existaient déjà, tout en rétablissant la TDP-43 nucléaire. 

La Dre Robertson a obtenu un financement de suivi dans le cadre du programme de bourse de découverte pour affiner et améliorer la JRMS, afin de la rendre plus proche d’un médicament, plus facile à administrer et capable d’atteindre le cerveau lorsqu’elle est prise par voie orale. Si les résultats continuent d’être prometteurs, l’équipe préparera le médicament en vue de son évaluation dans le cadre d’essais cliniques, un processus qui pourrait prendre plusieurs années. Ces travaux pourraient constituer une première étape importante vers la mise au point d’un traitement ciblant directement un mécanisme pathologique très courant de la SLA, avec pour objectif à long terme de ralentir la progression de la maladie. 

D’autres études récentes mettent également en lumière les travaux sur la TDP-43. Cette prépublication de la Dre Alicia Dubinski (Université de Montréal en collaboration avec l’équipe de la Dre Christine Vande Velde) remet en cause une hypothèse ancienne sur cette protéine. Selon certains chercheurs, la délocalisation de la TDP-43 serait en partie due au fait que les cellules sont soumises à un stress constant et forment des « granules de stress » temporaires qui, pensait-on, allaient finir par se transformer en agrégats nocifs de TDP-43.  

Dans le cadre de ce projet subventionné, l’équipe de la Dre Vande Velde a exposé des modèles de souris de SLA à un stress physique répété (chaleur) afin de vérifier directement si les granules de stress entraînaient des anomalies liées à la TDP-43. Elle a découvert que les granules de stress et les agrégats de TDP-43 étaient des structures distinctes et réversibles qui ne se transformaient pas l’une en l’autre. Étonnamment, même lorsque les granules de stress étaient altérés, le stress provoquait toujours la sortie de la TDP-43 du noyau pour s’accumuler dans le cytoplasme, où elle n’a pas lieu d’être, ce qui entraînait finalement la perte de motoneurones. Ces résultats suggèrent que les dommages causés par la TDP-43 peuvent survenir indépendamment des granules de stress. Ils laissent donc penser que les traitements ciblant uniquement les réponses cellulaires au stress pourraient ne pas s’attaquer à la cause profonde de la pathologie de la TDP-43 dans la SLA et les maladies apparentées. 

Une autre étude menée par le Dr Kevin Talbot (University of Oxford) et son équipe a examiné de près des motoneurones dérivés de cellules souches de souris exprimant une variante du gène TARDPB (TDP-43) à des niveaux normaux. Ils ont découvert que ces neurones avaient du mal à acheminer des substances importantes le long de leurs fibres nerveuses (transport axonal) et produisaient moins d’énergie dans des conditions normales, ce qui réduisait leur durée de survie.  

Le résultat important est que ces problèmes sont apparus avant que la protéine TDP-43 ne se rassemble en agrégats ou ne se déplace de manière anormale vers le cytoplasme. Cela suggère que les lésions des motoneurones pourraient commencer plus tôt, en raison d’une perturbation subtile du rôle normal de la protéine TDP-43, plutôt qu’après la formation d’agrégats protéiques de grande taille. Dans l’ensemble, cette étude renforce les preuves selon lesquelles la perte de la fonction normale de la TDP-43 est étroitement liée au dysfonctionnement de cette protéine dans la SLA, et corrobore des travaux plus récents démontrant une altération de sa fonction avant même qu’elle ne soit déplacée hors du noyau.  

Ces résultats pourraient avoir des implications importantes pour le développement de nouveaux traitements ciblant la biologie de la protéine TDP-43.

*Les axones sont de longues « extensions » des motoneurones qui transmettent les signaux à l’intérieur du cerveau et jusqu’aux muscles. Pour rester en bonne santé, ces neurones doivent pouvoir produire localement certaines de leurs propres protéines plutôt que de dépendre entièrement de la production de protéines dans le corps cellulaire. Dans le cas de la SLA, cette production locale de protéines dans les axones peut être perturbée, ce qui pourrait contribuer à la progression de la maladie, même si les chercheurs s’efforcent encore de comprendre exactement comment.  

Dans cette étude, des chercheurs belges ont utilisé un outil puissant appelé « transcriptomique spatiale spécifique aux compartiments » pour cartographier avec précision les gènes actifs dans différentes parties des motoneurones chez la souris adulte, en comparant le corps cellulaire à l’axone*. Ils se sont particulièrement intéressés aux neurones porteurs d’une variante pathogène d’un gène connu de la SLA, appelé FUS-**. Ils ont confirmé que les variantes du gène FUS perturbent l’ensemble normal d’ARN présents dans les axones et perturbent le processus local de synthèse des protéines. L’une des protéines clés affectées est l’EIF5A, qui est essentielle à une production protéique efficace et dont la fonction est altérée dans les neurones produisant la variante FUS en raison d’une réduction de sa forme active. 

Les chercheurs ont ensuite testé un composé appelé spermidine, capable de restaurer la forme active de l’EIF5A. Lorsqu’ils ont appliqué la spermidine spécifiquement sur les axones, cela a amélioré la production de protéines et réduit les effets néfastes causés par les variants du gène FUS. Ils ont également testé la spermidine sur des modèles de SLA chez la mouche du vinaigre, induite par des variants des gènes FUS et TARDPB (TDP43), et ont constaté une réduction de la toxicité liée à la SLA dans ces modèles également. 

Ces résultats suggèrent que des troubles de la production locale de protéines dans les axones contribuent à la SLA, et que le renforcement de ce processus, éventuellement à l’aide d’une substance telle que la spermidine, pourrait constituer une piste pour de futurs traitements. 

**Les mutations du gène FUS, ou variants pathogènes, constituent un facteur de risque connu de la SLA et sont à l’origine d’environ 1,2 à 1,6 % de tous les cas de la maladie.

*La Société canadienne de la SLA est fière de soutenir le projet MinE, auquel elle a fourni près de 1 000 échantillons provenant du Canada. 

 Dans cette étude récente menée par une équipe néerlandaise à partir des données du Projet MinE*, les chercheurs ont regroupé et soigneusement harmonisé les données génétiques issues de 22 cohortes de recherche différentes, créant ainsi le plus grand ensemble de données génétiques sur la SLA jamais constitué, comprenant plus de 17 000 personnes atteintes de cette maladie. En analysant ces données, et plus précisément en se concentrant sur les variants génétiques ultra-rares, ils ont identifié de nouveaux gènes candidats et des voies génétiques solides liés au risque de SLA, tels que YKT6, HTR3C, GBGT1 et KNTC1. Ils ont également apporté une validation solide et indépendante de gènes pour lesquels les preuves étaient jusqu’alors limitées : ARPP21, DNAJC7 et CFAP410. Il est intéressant de noter que ces résultats viennent également étayer l’hypothèse oligogénique, selon laquelle le risque de SLA peut résulter de l’accumulation de multiples petites variantes génétiques, un concept que nous avons mis en avant dans une précédente mise à jour de la recherche. 

Les résultats indiquent également qu’une composante génétique peut être identifiée chez environ 25 % des personnes atteintes de SLA, indépendamment de leurs antécédents familiaux, alors que les estimations précédentes situaient ce pourcentage à environ 20 %. Ces découvertes nous permettent d’approfondir notre compréhension du rôle des mutations génétiques rares dans la SLA et ouvrent de nouvelles pistes pour la recherche future et les traitements potentiels.

Cet article de synthèse rédigé par le Dr Matti Allen (Université d’Ottawa) et d’autres auteurs, dont Maya Binet, conseillère nationale en génétique spécialisée dans la SLA, met en lumière un groupe moins connu de cas de SLA causés par des variants génétiques autosomiques récessifs, souvent associés à une apparition précoce de la maladie ou à des symptômes atypiques. En détaillant les gènes clés et les voies biologiques impliquées, les auteurs montrent comment la compréhension de ces formes de SLA pourrait améliorer le diagnostic, orienter le pronostic et favoriser le développement de traitements ciblant des gènes spécifiques. 

Cet article récent traitait des conclusions du Dr Aaron Burberry (Université Case Western Reserve) et de son équipe. Dans leur étude, les chercheurs ont découvert que certaines bactéries intestinales couramment présentes chez les patients atteints de SLA liée au gène C9orf72 produisaient des formes particulières de glycogène, un sucre de réserve, que les cellules immunitaires pouvaient reconnaître comme inflammatoires. 

Chez les souris présentant des variants du gène C9orf72, les auteurs ont constaté que ces glycogènes bactériens s’accumulaient dans l’intestin, ce qui amplifiait les réponses immunitaires, affaiblissait la barrière hémato-encéphalique et favorisait la pénétration des cellules immunitaires dans le cerveau et la moelle épinière. La dégradation de ce glycogène dans l’intestin a permis de réduire l’inflammation cérébrale et d’améliorer le taux de survie de ces modèles de souris.  

Chez l’être humain, les auteurs ont analysé des échantillons de selles et ont mis en évidence la présence de ce glycogène inflammatoire chez 68 % des personnes atteintes de C9-SLA et chez une personne atteinte de C9-DFT, bien qu’il ait également été détecté chez plus de 30 % des individus en bonne santé.  

En résumé : les auteurs ont démontré que le glycogène provoquait une réponse immunitaire exagérée, mais uniquement chez les souris ne présentant pas une fonction normale du gène C9orf72. Chez l’homme, ils ont simplement montré que ce même type de glycogène était présent dans l’intestin. Des recherches supplémentaires sont donc encore nécessaires avant de pouvoir tirer des conclusions définitives sur l’influence du glycogène et de la connexion intestin-cerveau sur la SLA et la DFT. Il s’agit toutefois d’un domaine d’étude important, et ce projet apporte des informations précieuses à notre compréhension croissante de la connexion intestin-cerveau dans le cadre de la SLA. 

*Les variants pathogènes (mutations) du gène C9orf72 constituent un facteur de risque connu de la SLA et sont à l’origine d’environ 10 % de tous les cas de SLA. 

Félicitations à la Dre Alicia Dubinski pour avoir reçu la prestigieuse bourse Schmidt Science Fellowship, une distinction amplement méritée! Nous sommes fiers d’avoir soutenu la Dre Dubinski au début de sa carrière grâce à un prix des stagiaires de la Société canadienne de la SLA, où elle a travaillé sur la pathologie de la protéine TDP43 et les granules de stress, des domaines clés de la recherche sur la SLA. Nous sommes ravis de la voir poursuivre ces travaux importants aux États-Unis, contribuant ainsi aux progrès réalisés dans la lutte contre la SLA et d’autres maladies neurodégénératives. 

 Les différences au niveau du microbiome buccal fournissent des indices sur les sous-types de la SLA 

Dans le cadre de cette étude subventionnée, des chercheurs dirigés par le Dr Gerald Pfeffer (University of Calgary) ont analysé des échantillons de salive provenant de personnes atteintes de SLA et de témoins sains, recrutés au Canada et en Corée du Sud. Ils ont découvert que différents sous-types de SLA présentaient des profils distincts de bactéries buccales. Le Bifidobacterium était plus fréquent chez les personnes atteintes de SLA à début bulbaire, tandis que l’Haemophilus était plus fréquent chez celles dont les symptômes avaient commencé au niveau des membres. Même si aucune différence majeure n’a été constatée entre les personnes atteintes de SLA et les témoins sains dans l’ensemble, des différences notables sont apparues entre les participants de différents pays et même entre les familles, ce qui suggère que des facteurs environnementaux, liés au mode de vie et génétiques pourraient tous jouer un rôle. Il est toutefois important de noter que les facteurs liés à la santé bucco-dentaire (tels que l’élimination des sécrétions et l’hygiène) sont difficiles à contrôler entièrement et peuvent influencer les résultats, ce qui souligne la nécessité de mener des études supplémentaires. 

Ajustement compensatoire des populations neuronales modulatrices en réponse à des défis moteurs 

Cette étude, menée par l’équipe du Dr Turgay Akay (Dalhousie University), montre comment différents systèmes de signalisation du cerveau et de la moelle épinière collaborent pour affiner les mouvements, en adaptant l’activité musculaire en fonction de la vitesse et des besoins. Les chercheurs ont également découvert que, chez les souris modèles de SLA, ces systèmes sont sollicités différemment au fil du temps, ce qui suggère que le système nerveux tente de compenser la détérioration des motoneurones. Ces résultats apportent un éclairage sur la manière dont le contrôle moteur complexe évolue au fur et à mesure de la progression de la maladie. 

L’âge et le stade de vie dans le vécu de la sclérose latérale amyotrophique : une revue exploratoire 

Cet article de synthèse écrit par la Dre Andrea Parks (University of Toronto) s’est intéressé à la manière dont l’âge et les étapes de la vie influencent le vécu des personnes atteintes de SLA, en analysant plus de 40 études publiées au cours de la dernière décennie. Même si de nombreux aspects de la vie avec la SLA varient en fonction de l’âge, les auteurs ont constaté que des facteurs importants, tels que les transitions de vie et les rôles liés à l’âge (comme le travail ou la prise en charge d’un proche), sont souvent négligés, soulignant ainsi la nécessité d’adopter des approches plus personnalisées et tenant compte de l’âge dans le traitement de la SLA. 

Classification des sous-groupes de patients atteints de SLA sur la base de données : une étude multicentrique sur la connectivité fonctionnelle cérébrale 

Cette étude menée par l’équipe du Dr Sanjay Kalra (University of Alberta), à partir des données du CALSNIC, a révélé que l’imagerie cérébrale permettait de détecter objectivement des différences de connectivité cérébrale chez les personnes atteintes de SLA, qui correspondent au stade de la maladie et à leur niveau de fonctionnement dans la vie quotidienne. L’utilisation de méthodes d’imagerie fondées sur les données a permis d’identifier des modifications cérébrales plus nettes et plus étendues que les méthodes traditionnelles de regroupement clinique, ce qui suggère que la neuroimagerie pourrait constituer un biomarqueur précieux pour la stratification des patients et la conception d’essais cliniques.