Mise à jour sur la recherche fondamentale de septembre

Les biomarqueurs sont des signaux biologiques mesurables qui peuvent aider les chercheurs à suivre l’activité d’une maladie, à prédire son évolution et à évaluer l’efficacité d’un traitement potentiel.

Dans la SLA, l’un des biomarqueurs les plus prometteurs est la chaîne légère des neurofilaments (NfL), une protéine libérée lorsque les neurones sont abîmés et qui peut être détectée dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sang. Des taux moyens plus élevés de NfL sont généralement associés à une progression plus rapide de la maladie au sein de grands groupes, et la NfL est de plus en plus utilisée dans les essais cliniques pour aider les chercheurs à déterminer si un traitement potentiel pourrait réduire les lésions sous-jacentes des neurones moteurs. Cependant, la NfL à elle seule ne permet pas de saisir pleinement la complexité de la maladie ni de prédire de façon fiable la progression de celle-ci au niveau individuel.

Pour faire face à ce défi que représentent les biomarqueurs plus spécifiques, les chercheurs se tournent de plus en plus vers l’analyse des protéines à grande échelle, connue sous le nom de protéomique. En mesurant des centaines, voire des milliers de protéines dans des échantillons de sang, ils espèrent identifier d’autres biomarqueurs susceptibles de révéler ce qui se passe dans l’organisme avant l’apparition des symptômes et de fournir une image plus claire de la progression de la maladie.

Prédire l’apparition d’une maladie

Une étude récente menée par le Dr Michael Benatar (University of Miami) a analysé plus de 500 échantillons de sang prélevés au fil du temps auprès de 137 participants, parmi lesquels figuraient des personnes atteintes de SLA, des témoins sains et des porteurs de variants génétiques associés à la SLA. Parmi les porteurs de ces variants génétiques, 33 personnes ont par la suite développé des signes de SLA ou de démence frontotemporale (DFT). Les données de cette étude ont été en partie recueillies dans le cadre de l’étude Pre-fALS, une plateforme importante pour l’étude de la SLA présymptomatique.

Grâce à la protéomique, les chercheurs ont mesuré plus de 5 000 protéines dans les échantillons, ce qui leur a permis d’identifier 92 protéines dont les niveaux avaient changé avant l’apparition des symptômes. Ils ont ensuite eu recours à l’apprentissage automatique pour affiner leurs résultats et retenir un panel de 19 protéines sanguines, dont la NfL et d’autres protéines liées à divers processus biologiques impliqués dans la SLA.

Les chercheurs ont constaté que ce panel était plus efficace que la NfL seule pour identifier les personnes sur le point de développer des symptômes de la SLA et pour estimer le moment où ces symptômes pourraient apparaître, soit entre six mois et cinq ans avant l’apparition de la maladie. En moyenne, le modèle permettait de prédire l’apparition des symptômes dans un délai d’environ 18 mois, ce qui représente une amélioration significative par rapport aux approches antérieures.

Il est important de noter que ces résultats viennent s’ajouter aux preuves de plus en plus nombreuses selon lesquelles les changements biologiques liés à la SLA pourraient commencer des années avant que les symptômes ne deviennent perceptibles. Des études antérieures ont mis en évidence une augmentation de la chaîne légère des neurofilaments (NfL), des modifications observées à l’imagerie cérébrale et d’autres biomarqueurs chez des personnes présentant un risque génétique de SLA avant même l’apparition des symptômes cliniques, ce qui indique que la maladie comporte une phase présymptomatique.

Suivi de l’évolution de la SLA

Dans une autre étude récente menée par des chercheurs de University of Oxford, plus de 1 000 échantillons de sang et de liquide céphalo-rachidien provenant de plus de 400 personnes atteintes de SLA ont été analysés. À l’aide de techniques avancées d’analyse des protéines, ils ont identifié des dizaines de protéines liées à la survie, notamment la NfL, ainsi que d’autres protéines, telles que la périphérine, l’EDA2R et la calcitonine.

Les chercheurs ont ensuite développé un panel de neuf biomarqueurs protéiques qui reflétait à la fois l’étendue de la maladie et la rapidité de sa progression. Ce panel a permis de prédire la survie avec plus de précision que les modèles basés uniquement sur des mesures cliniques et la NfL. Ils ont également constaté que les variations de certaines protéines au fil du temps, en particulier l’EDA2R et la calcitonine, étaient associées à la survie, ce qui suggère qu’il faudrait les étudier plus en profondeur afin de déterminer si elles peuvent aider à suivre la progression de la SLA à mesure que la maladie évolue.

Une troisième étude récente visait également à utiliser la protéomique pour identifier de meilleurs biomarqueurs pronostiques pouvant compléter la NfL, et a permis de mettre en évidence les protéines GSN et IGFBP2 comme cibles clés à explorer plus en profondeur.

Ce qu’il faut retenir

Il existe un besoin urgent de biomarqueurs capables de prédire la progression de la SLA et de mesurer l’activité de la maladie. La NfL reste un outil très précieux pour améliorer la conception des essais cliniques et leurs résultats, mais elle présente encore certaines limites.

Ces résultats suggèrent que la combinaison de plusieurs biomarqueurs, plutôt que le recours à la seule NfL ou à des mesures cliniques, pourrait permettre d’étudier, de comprendre et de traiter la SLA de manière plus efficace.

Des recherches et des validations supplémentaires sont nécessaires avant que ces signatures protéiques puissent être utilisées dans la pratique clinique courante. Cependant, ces trois études représentent une avancée vers une cartographie plus précise des changements biologiques associés à la SLA, depuis les stades les plus précoces, avant l’apparition des symptômes, jusqu’à la progression de la maladie après le diagnostic.

*Une caractéristique commune à la plupart des cas de SLA est une perturbation du fonctionnement normal d’une protéine appelée TDP-43. Cette protéine se trouve principalement dans le noyau cellulaire, où elle contribue à réguler des processus cellulaires essentiels; or, dans la SLA, elle devient dysfonctionnelle et se retrouve piégée à l’extérieur, dans le cytoplasme, où elle forme des amas ou des agrégats. On suppose que ces amas, ainsi que la perte de la fonction cellulaire de la TDP-43, contribuent à abîmer et à tuer les motoneurones. C’est pourquoi les traitements visant à rétablir la fonction perdue de la TDP-43 ou à éliminer ces amas pourraient constituer un moyen possible de ralentir ou d’arrêter la progression de la SLA.

Les chercheurs continuent d’étudier de nouvelles façons de cibler la TDP-43*, une protéine dont le fonctionnement est altéré dans la grande majorité des cas de SLA. Cette étude visait à déterminer si le blocage d’une enzyme appelée TTBK1 (tau tubuline kinase 1), qui contribue à la modification de la TDP-43, pourrait réduire les altérations liées à la maladie et protéger les motoneurones.

Pourquoi la protéine TTBK1 est-elle importante?

La TTBK1 est une enzyme capable d’ajouter des groupes phosphate à la protéine TDP-43, un processus appelé phosphorylation. On trouve souvent de la TDP-43 anormalement phosphorylée dans la SLA et les maladies neurodégénératives apparentées, ce qui fait de la TTBK1 une cible thérapeutique potentielle. Certains chercheurs pensent que si l’on parvenait à réduire l’activité de la TTBK1 en toute sécurité, cela pourrait limiter les modifications dangereuses de la TDP-43.

Quelles sont les conclusions de cette étude?

Dans cette étude, les chercheurs ont développé une série d’inhibiteurs sélectifs de la TTBK1 conçus pour pénétrer dans le cerveau tout en évitant les enzymes apparentées qui pourraient entraîner des effets secondaires indésirables.

Les chercheurs ont constaté que ces composés réduisaient les niveaux de TDP-43 phosphorylée dans des modèles cellulaires en laboratoire, y compris des cellules provenant de personnes atteintes d’une maladie neurodégénérative liée à la TDP-43. Ils ont ensuite testé un composé phare sur un modèle murin présentant des anomalies de la TDP-43. Le traitement a atténué la pathologie liée à la TDP-43, diminué l’activation des cellules inflammatoires du cerveau, protégé les neurones du cortex frontal et amélioré les performances cognitives.

Ce qu’il faut retenir

Cette étude apporte de nouvelles preuves indiquant que la protéine TTBK1 pourrait constituer une cible prometteuse pour les maladies caractérisées par une pathologie liée à la protéine TDP-43, y compris la SLA. En réduisant les altérations anormales de la protéine TDP-43 et en démontrant des effets protecteurs dans un modèle murin, ces résultats justifient la poursuite des recherches sur la protéine TTBK1. Toutefois, ces travaux en sont encore au stade préclinique, et des études supplémentaires seront nécessaires pour déterminer si ces résultats s’appliquent aux personnes atteintes de SLA.

*La Société canadienne de la SLA est fière de soutenir le Projet MinE et y a fourni près de 1 000 échantillons provenant du Canada.

Dans cette étude, les chercheurs ont exploré un nouvel outil d’intelligence artificielle (IA) conçu pour détecter des profils génétiques liés à la SLA. À l’aide de données génétiques provenant de plus de 47 000 personnes réparties dans 13 pays, y compris celles du Projet MinE, l’équipe a entraîné un modèle d’apprentissage profond à reconnaître des combinaisons de variations génétiques associées à la maladie. Contrairement aux tests génétiques actuels, qui se concentrent sur un petit nombre de gènes connus de la SLA, cette approche vise à cerner les nombreux facteurs génétiques mineurs susceptibles de contribuer au risque de SLA, en particulier chez les personnes qui ne sont pas porteuses d’une variante génétique connue de la SLA.

Lorsqu’il a été testé sur des ensembles de données indépendants, le modèle a permis de distinguer, avec une précision raisonnable, les personnes atteintes de SLA des témoins non atteints, surpassant ainsi plusieurs méthodes traditionnelles de prédiction du risque génétique. Les chercheurs estiment qu’après une validation plus approfondie, des outils de ce type pourraient un jour aider à identifier les personnes présentant un risque génétique plus élevé de SLA et faciliter le diagnostic en complément des évaluations cliniques et génétiques existantes.

Il est important de noter que cette technologie en est encore au stade de la recherche et n’est pas encore prête pour une utilisation clinique. L’étude portait principalement sur des personnes d’ascendance européenne, et le modèle ne permet pas de prédire avec certitude si un individu développera la SLA. Cependant, ces résultats mettent en évidence la manière dont l’IA pourrait aider les chercheurs à mieux comprendre la génétique complexe de la SLA et à améliorer les futures approches en matière de prédiction des risques génétiques.

Une nouvelle étude a montré que les cellules immunitaires présentes dans le cerveau et la moelle épinière, appelées microglies, pourraient contribuer à la perte de neurones moteurs dans un modèle murin de la SLA. Les chercheurs ont mis en évidence une voie impliquant les récepteurs TAM (Tyro3, Axl et Mer) qui pourrait inciter les microglies à reconnaître les neurones moteurs vivants comme des cibles et à les phagocyter, un processus qui, normalement, contribuerait à éliminer les cellules abîmées ou mourantes.

Depuis plus de deux décennies, on établit un lien entre la microglie et d’autres processus immunitaires d’une part, et la SLA d’autre part, et les chercheurs reconnaissent de plus en plus que l’inflammation joue un rôle actif dans la progression de la maladie. Cependant, mettre ces connaissances au service de traitements efficaces reste difficile. Cette étude met en évidence les récepteurs TAM comme une nouvelle voie potentielle permettant de modifier l’activité de la microglie, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles approches thérapeutiques.

Cependant, comme cette recherche a été menée chez la souris, d’autres études chez des personnes atteintes de SLA sont nécessaires pour déterminer si le même processus se produit chez l’humain et si le fait de cibler cette voie pourrait influencer de manière sécuritaire la progression de la maladie. Il est important de noter que l’étude ne démontre pas que les microglies soient la cause principale de la SLA ni que le blocage de cette voie constituerait déjà un traitement efficace. En fait, l’élimination des protéines en cause a produit des effets à la fois bénéfiques et nocifs chez les souris, ce qui souligne la complexité de ces processus immunitaires et inflammatoires ainsi que la nécessité de poursuivre les recherches.

PROJETS SOUTENUS

Infection virale aiguë et progression de la SLA chez des modèles murins

Dans le cadre de ce projet financé par la Société canadienne de la SLA, le Dr Art Marzok et des chercheurs de McMaster University ont étudié l’influence des infections virales sur la SLA à l’aide d’un modèle murin de la maladie. Les chercheurs ont découvert qu’une seule infection virale respiratoire accélérait la progression de la maladie, même après l’élimination du virus, en amplifiant encore plus la réponse inflammatoire, ce qui entraînait une perte accrue de motoneurones. L’administration de traitements antiviraux et anti-inflammatoires a contribué à atténuer ces effets, ce qui laisse supposer que l’inflammation liée à l’infection pourrait influencer l’évolution de la SLA. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre ce que ces résultats signifient pour les personnes atteintes de SLA, surtout que les traitements antiviraux et anti-inflammatoires n’ont jusqu’à présent pas réussi à modifier l’évolution de la maladie.

Les montres intelligentes peuvent-elles aider à surveiller la progression de la SLA?

Une nouvelle étude soutenue par la Société canadienne de la SLA, menée par le Dr Gordon Jewett et ses collègues de University of Calgary, a cherché à déterminer si les montres intelligentes pouvaient être utilisées pour suivre l’activité physique des personnes atteintes de la SLA. Les chercheurs ont constaté que ces montres reflétaient fidèlement les niveaux d’activité globaux et l’évolution de la maladie au fil du temps, ce qui confirme leur utilité potentielle pour la surveillance à distance dans le cadre de la recherche sur la SLA et des études cliniques.

Avec une validation plus approfondie, la recherche sur les appareils portables pourrait contribuer à réduire le fardeau que représentent les visites fréquentes à la clinique à mesure que la mobilité et les capacités fonctionnelles évoluent au fil du temps, élargir l’accès à la surveillance pour les personnes vivant dans des régions rurales ou éloignées, et fournir des renseignements plus continus sur la progression de la maladie que les seules évaluations en personne occasionnelles.

PLATEFORME ET CHERCHEURS SOUTENUS

Modifications cérébrales associées aux troubles de la parole dans la SLA

Une nouvelle étude menée par le Consortium canadien de neuro-imagerie de la SLA (CALSNIC) a examiné le lien entre les changements au niveau de la parole et les modifications cérébrales chez les personnes atteintes de SLA. Les chercheurs ont découvert que l’amincissement des régions cérébrales impliquées dans la production de la parole était associé à un ralentissement de la vitesse d’élocution et de l’articulation. Il est intéressant de noter que ces changements ont été détectés même lorsque des mesures plus traditionnelles, comme le score bulbaire de l’ALSFRS-R et les examens neurologiques standard, ne permettaient pas de mettre en évidence de différences claires. Ces résultats suggèrent que les mesures liées à la parole, telles que la vitesse d’élocution et la clarté de la parole, pourraient être un moyen sensible et non invasif de surveiller le dysfonctionnement bulbaire et de suivre l’évolution de la maladie au fil du temps.