Partout dans le monde, les chercheurs continuent de s’appuyer sur les travaux existants et de faire de nouvelles découvertes dans l’espoir de créer un monde sans SLA. Découvrez de nouvelles pistes pour prédire l’apparition de la maladie, de nouvelles thérapies potentielles et cibles thérapeutiques, ainsi que l’utilisation de nouveaux biomarqueurs dans des essais cliniques de SLA dans cette mise à jour de janvier 2025.
Nous avons élaboré un glossaire de recherche qui contient une liste de termes et de définitions scientifiques et médicales relatifs à la SLA. Ce glossaire a été créé pour favoriser le partage de connaissances et clarifier la terminologie qui pourrait ne pas être connue par nos lecteurs. Cliquez ici pour télécharger une copie.
Rozebalamin® approuvé au Japon comme traitement de la SLA
Au Japon, Rozebalamin® pour injection de 25 mg d’Eisai Co., Ltd. (mécobalamin) a été approuvé comme traitement modificateur de la SLA. L’approbation repose sur les résultats de l’étude JETALS menée au Japon.
Historique des essais cliniques sur Rozebalamin®
Un essai clinique de phase 2/3 mené au Japon, en 2014, a étudié deux doses de Rozebalamin (mécobalamin de 25 mg ou 50 mg) par rapport à un placebo chez 373 patients. Les doses ont été administrées par injections intramusculaires deux fois par semaine pendant trois ans et demi. L’essai n’a pas montré de différence significative dans la progression de la maladie ou dans les taux de survie pour aucune des deux doses. Cependant, une analyse plus approfondie a indiqué qu’un sous-groupe de participants atteints de SLA et ayant reçu un diagnostic récent (moins d’un an après l’apparition des symptômes) pourrait potentiellement bénéficier de la dose la plus élevée.
Pour valider ces résultats, une étude de confirmation de phase 3 JETALS a été menée auprès de 130 participants atteints de SLA ayant reçu un diagnostic récent (moins d’un an après l’apparition des symptômes) et présentant une progression modérée de la maladie. Au cours de 16 semaines, les participants ont reçu soit 50 mg de mécobalamin, soit un placebo, deux fois par semaine, par injection intramusculaire. L’étude a démontré que le groupe traité avec une dose de 50 mg de mécobalamin avait un résultat ALSFRS-R significativement différent au bout de 16 semaines par rapport au groupe placebo. Aucun des critères d’évaluation secondaires (survie, fonction respiratoire, force musculaire et de préhension, etc.) n’a atteint une valeur statistiquement significative.
Les cliniciens spécialisés dans la SLA au Canada et dans d’autres pays s’efforcent d’évaluer les preuves afin de comprendre comment ils vont procéder avec leurs patients. Il convient de noter qu’il n’existe aucune preuve que Rozebalamin ait un quelconque effet chez les personnes traitées plus d’un an après l’apparition des symptômes. Actuellement, Rozebalamin n’est pas approuvé pour le traitement de la SLA dans aucun pays autre que le Japon.
Fonctionnement du Rozebalamin®
Rozebalamin est composé d’une dose ultra-élevée de vitamine B12. On ne connaît pas le fonctionnement exact du médicament, mais on estime que le traitement a un effet neuroprotecteur, réduisant le stress oxydatif et la mort cellulaire dans le laboratoire. Il est important de souligner que Rozebalamin est une dose très élevée de vitamine B12, injectée par voie intramusculaire, ce qui est différent des doses orales plus faibles que l’on trouve en vente libre. Au Canada, seules les injections d’une dose maximale de 1 mg sont disponibles.
La Société canadienne de la SLA ne soutient ni ne recommande aucun traitement particulier. Veuillez consulter votre clinicien spécialisé dans la SLA pour obtenir des informations et des conseils sur des traitements spécifiques.
Pour en savoir plus sur la vitamine B12 dans la SLA, consultez l’article de synthèse d’ALSUntangled.
La SLA en tête : prédire l’apparition de la maladie chez les porteurs asymptomatiques de variantes génétiques
Bien que les chercheurs s’efforcent encore de comprendre les causes exactes de la SLA, on sait que certains cas sont dus à une variante génétique (mutation). Plusieurs gènes ont été identifiés dont la modification peut contribuer à l’apparition d’une maladie. Les variantes pathogènes d’un gène appelé C9orf72 sont la cause génétique la plus fréquente de la SLA et de la démence frontotemporale (DFT).
Les personnes porteuses d’une variante du gène C9orf72 qui ne présente pas de symptômes de SLA ou de SLA-DFT sont considérées comme des porteurs asymptomatiques de la variante du gène. Les porteurs ne développeront pas tous la maladie au cours de leur vie – les chercheurs étudient encore les raisons pour lesquelles une personne porteuse d’une variante génétique peut ou non développer la maladie. Dans une étude récente menée par le Dr van Veenhuijzen et ses collaborateurs, les chercheurs ont étudié les images cérébrales de porteurs asymptomatiques de la variante C9orf72 afin de mieux comprendre quand et comment se développe la SLA ou la SLA-DFT.
Ils ont constaté que les porteurs de la variante qui ont développé la maladie présentaient des profils distincts d’atrophie cérébrale (diminution de la masse) jusqu’à six ans avant l’apparition des symptômes, par rapport à d’autres porteurs asymptomatiques. Il est intéressant de noter que les profils sont les mêmes chez les personnes qui ont développé la maladie, indépendamment de leur sexe, de l’âge de leur apparition ou de la localisation de leurs premiers symptômes de SLA. Il convient toutefois de préciser que la taille de l’échantillon de l’étude parmi les personnes ayant développé la SLA était très réduite. Il faudra mener des études de plus grande échelle auprès d’un plus grand nombre d’individus qui développent la maladie pour déterminer dans quelle mesure ces profils d’atrophie cérébrale peuvent prédire l’apparition de la maladie sous-jacente dans les cas de SLA C9orf72, ainsi que dans d’autres formes de SLA et de SLA-DFT.
Ces conclusions posent la question de la possibilité de prédire le développement de la maladie chez les porteurs de variantes génétiques avant même l’apparition des symptômes, et peut-être un jour chez les personnes ne présentant pas de risque génétique identifiable de SLA ou de DFT. Cette étude confirme en outre l’idée de plus en plus répandue parmi les chercheurs selon laquelle l’instauration de traitements plus précoces – pendant la phase présymptomatique de la maladie – pourrait être bénéfique pour ralentir la progression de la maladie. Parallèlement, l’étude ATLAS se penche sur un traitement appelé tofersen chez les porteurs asymptomatiques du gène SOD1, avant qu’ils ne présentent des symptômes cliniques de la SLA. Les résultats de cette étude permettront également de mieux comprendre si l’initiation précoce des thérapies peut retarder l’apparition des symptômes ou améliorer la progression de la maladie.
Les auteurs suggèrent que les prochaines étapes de cette recherche comprennent des études supplémentaires pour corréler d’autres mesures de biomarqueurs, telles que les niveaux de neurofilaments (NfL), avec les profils d’atrophie cérébrale et l’apparition de la maladie dans cette population et pour d’autres variantes génétiques. Enfin, un examen plus approfondi des zones spécifiques du cerveau qui ont montré des profils d’atrophie constants chez les porteurs présymptomatiques pourrait permettre de mieux comprendre le développement de la SLA et de la SLA-DFT.
Tracer la SLA : les neurofilaments à chaîne légère comme biomarqueur clé dans les essais cliniques de SLA
La SLA est une maladie hétérogène, ce qui signifie que les personnes qui en sont atteintes présentent des symptômes et des rythmes de progression différents. Cette variabilité pose des problèmes importants dans les essais cliniques de SLA, car il est plus difficile de déterminer si, et dans quelle mesure, une thérapie potentielle est efficace. Afin de répondre à ce problème, les chercheurs s’efforcent de valider des biomarqueurs normalisés pour suivre l’évolution de la maladie et mesurer les réponses à des thérapies potentielles. Les biomarqueurs sont des mesures biologiques qui donnent un aperçu en temps réel des processus qui se déroulent dans l’organisme et fournissent des informations sur l’état de santé d’une personne. Par exemple, le taux de cholestérol dans le sang peut servir de biomarqueur pour le risque de maladie cardiaque.
Les neurofilaments à chaîne légère (NfL) sont un élément constitutif essentiel des cellules nerveuses. Un taux élevé de NfL dans les fluides corporels (tels que le sang ou le liquide céphalo-rachidien) peut indiquer que ces cellules sont endommagées ou mortes. Les NfL sont donc reconnus comme l’un des biomarqueurs les plus importants et les plus utiles pour la SLA. Les recherches en cours se concentrent sur la compréhension des différentes façons dont ils peuvent être utilisés comme outil pour améliorer les essais cliniques.
Une étude récente dirigée par le Dr Benatar et ses collaborateurs a examiné les niveaux des NfL en tant que biomarqueur pronostique pour prédire la progression et la survie de la SLA. Les chercheurs ont recueilli plusieurs mesures biochimiques et cliniques auprès de personnes atteintes de SLA qui seraient normalement éligibles à la plupart des essais cliniques. Ils ont constaté que le taux de NfL sérique (taux de NfL dans le sang) était le meilleur prédicteur de la progression de la maladie. Les taux de NfL sériques plus faibles correspondaient à des déclins plus lents sur l’échelle ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R), un outil largement utilisé pour surveiller la progression du déclin fonctionnel chez les personnes vivant avec SLA.
Les niveaux de NfL ont notamment permis de mieux prédire la progression que l’échelle ENCALS, un outil couramment utilisé qui intègre des variables cliniques, génétiques et cognitives pour prédire la survie des personnes atteintes de SLA. Cependant, en combinant les niveaux de NfL et les résultats d’ENCALS, la prédiction de la progression de la maladie s’est avérée plus précise qu’en utilisant l’une ou l’autre de ces mesures seules.
Ces constatations confirment des études antérieures démontrant la pertinence et l’importance d’inclure les niveaux de NfL dans les essais cliniques. L’étude recommande d’incorporer des analyses de NfL, ainsi que des prédicteurs cliniques, dans tous les essais en cours et à venir de SLA afin de mesurer l’efficacité des thérapies potentielles. La mesure des niveaux de NfL au début d’un essai clinique peut également permettre de s’assurer que l’étude est équilibrée (entre ceux qui progressent rapidement et ceux qui progressent lentement, par exemple), ce qui permet d’obtenir des résultats plus précis.
Rencontre cellulaire : le partage de donnée fait avancer la recherche sur la SLA
L’une des plus grandes avancées scientifiques de ces dix dernières années est le développement des cellules souches pluripotentes induites (CSPI), qui a valu à ses auteurs le prix Nobel de médecine en 2012. Ces cellules permettent de créer tout type de cellules du corps à partir de n’importe quelle autre. En ce qui concerne la SLA, les CSPI permettent de prélever des cellules cutanées ou sanguines sur une personne atteinte de la maladie et de les transformer en motoneurones et en d’autres types de cellules pertinentes avec le patrimoine génétique exact de la personne qui les a données, afin que les chercheurs puissent étudier la SLA en laboratoire.
Answer ALS, en collaboration avec Cedars-Sinai, a récemment annoncé que le plus grand dépôt de CSPI pour la SLA sera disponible à travers le monde pour que tous les chercheurs puissent y accéder. Le dépôt comprend également des données biologiques et cliniques provenant de près d’un millier de personnes atteintes de SLA. En étudiant les CSPI en laboratoire avec des données cliniques supplémentaires provenant des donneurs, les chercheurs peuvent obtenir une vision plus complète et plus précise de la maladie. Le dépôt fournira également des modèles de CSPI capables de produire des motoneurones en sept à dix jours seulement, alors qu’il faut généralement 45 jours pour générer des motoneurones à partir de CSPI, accélérant ainsi la recherche thérapeutique sur la SLA.
La mise à disposition de ce dépôt mondial marque une avancée significative dans le partage des données au sein de la communauté de recherche sur la SLA. Au Canada, la Société canadienne de la SLA a fourni un financement essentiel à CAPTURE SLA, une plateforme canadienne qui recueille aussi de nombreuses données sur les personnes vivant avec SLA. Début 2025, les données de CAPTURE SLA seront mises à la disposition des chercheurs du monde entier, ce qui renforcera la contribution du Canada à la recherche mondiale sur la SLA.
Ces efforts de collaboration dans le partage des données permettent d’accélérer massivement le développement de traitements efficaces contre la maladie, nous rapprochant ainsi d’un monde sans SLA.
UNC13A : traitement potentiel pour la SLA
Les variantes pathogènes (mutations) du gène UNC13A ont été identifiées comme un facteur de risque important pour la SLA. La protéine UNC13A joue un rôle crucial dans la fonction synaptique, qui est essentielle pour que les neurones communiquent entre eux et avec les muscles. Les perturbations de la synapse sont une caractéristique de la SLA. Une autre caractéristique pathologique commune à la plupart des cas de SLA est le dysfonctionnement de la protéine TDP-43, qui joue un rôle essentiel dans le traitement et la régulation de l’ARN. Les recherches récentes ont montré que la fonction normale de TDP-43 a un impact négatif sur les niveaux de protéines UNC13A, ce qui conduit à une insuffisance d’UNC13A dans la synapse. Cette insuffisance peut contribuer à la progression de la maladie.
Face à ces résultats, plusieurs sociétés pharmaceutiques se concentrent actuellement sur des thérapies ciblant l’UNC13A. Trace Neuroscience, Inc. a récemment annoncé un investissement de 101 millions de dollars pour développer des traitements visant à rétablir les niveaux normaux de la protéine UNC13A. Eli Lilly and Company (« Lilly ») étudie également une thérapie potentielle à base d’oligonucléotides antisens de l’UNC13A conçue pour améliorer la production des protéines.
AcuraStem mène également des essais cliniques sur une thérapie à base d’oligonucléotides antisens de l’UNC13A, grâce à une subvention de 4 millions de dollars du California Institute for Regenerative Medicine (CIRM).
Bien qu’il faille du temps pour que ces thérapies potentielles passent le stade des essais cliniques, le rétablissement de niveaux normaux d’UNC13A pourrait être essentiel pour préserver ou améliorer la fonction synaptique chez les personnes vivant avec SLA. La priorité et l’investissement à l’échelle mondiale dans le ciblage de l’UNC13A représentent une étape prometteuse dans la mise au point de traitements efficaces contre la maladie.
Vous avez des questions concernant la recherche sur la SLA? Rejoignez-nous pour « ALS Research Clinicals Trials 101 Q&A », une séance mensuelle de questions-réponses destinée aux personnes vivant avec SLA, à leur famille, à leurs aidants et à tout proche qui cherche à s’informer ou à poser des questions sur la recherche et/ou les essais cliniques dans le domaine de la SLA.
Vous souhaitez en savoir plus sur la recherche clinique en cours au Canada? Rejoignez la Société canadienne de la SLA pour notre prochain webinaire « ALS Clinical Trials Unboxed », où vous rencontrerez un chercheur canadien ou international qui vous parlera de son essai clinique et de sa recherche. Regardez les webinaires « Unboxed » passés ici.