Le parcours qui a conduit à l’autorisation de Qalsody a commencé il y a plusieurs décennies. Au début des années 1980, établir un lien entre la génétique et les maladies était une tâche difficile, car les technologies utilisées pour analyser l’ADN en étaient encore à leurs débuts. Il était donc difficile d’analyser les gènes associés à des maladies telles que la SLA.
L’une des premières avancées génétiques est venue du Dr James Gusella, un chercheur canadien qui a fait des progrès significatifs dans le séquençage et l’identification des gènes. Le Dr Guy Rouleau, un neurologue canadien, a étudié sous sa direction. Il a joué un rôle central dans la recherche génétique sur la SLA et a reçu de nombreux prix prestigieux, notamment la médaille de couronnement du Roi Charles III, décernée par la Société canadienne de la SLA.
Au début des années 1990, le Dr Guy Rouleau, actuellement directeur de l’Institut-Hôpital neurologique de Montréal, a participé à un projet collaboratif réunissant le Dr Gusella, la Dre Denise Figlewicz, qui a dirigé la recherche à la Société canadienne de la SLA de 2006 à 2012, et d’autres chercheurs. Le groupe, dirigé par le Dr Robert Brown, chercheur renommé dans le domaine de la SLA à University of Massachusetts, avait pour objectif d’identifier une variante génétique dans une famille comptant plusieurs membres atteints de SLA. Leurs travaux ont conduit à une découverte historique décrite dans l’article intitulé « Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis », dans lequel des variants pathogènes du gène SOD1 ont été identifiés pour la première fois comme responsables de la SLA. La Société canadienne de la SLA est fière d’avoir contribué au financement et au soutien de cette découverte monumentale.
La découverte du premier gène responsable de la SLA, SOD1, a représenté une grande avancée qui a fait progresser la recherche sur cette maladie, les chercheurs pouvant désormais tenter de reproduire la SLA en laboratoire. Au départ, il semblait logique, compte tenu du rôle protecteur et antioxydant de la protéine SOD1, que ces variantes génétiques puissent provoquer la SLA par un mécanisme de perte de fonction. Cela signifie que les variants du gène entraîneraient la perte du rôle normal de la SOD1 dans le cerveau, rendant les motoneurones vulnérables à l’apparition et à la progression de la maladie. Cependant, lorsque les scientifiques ont créé en laboratoire des souris dépourvues du gène SOD1, et donc incapables de produire la protéine SOD1, les animaux n’ont pas développé de symptômes similaires à ceux de la SLA. Cette constatation contredisait la théorie de la perte de fonction, et des travaux supplémentaires étaient nécessaires pour comprendre le lien entre la SOD1 et la SLA.
Les chercheurs ont fait une avancée décisive lorsqu’ils ont mis au point un nouveau modèle murin. Ce modèle, appelé SOD1G93A, reproduisait l’une des variantes humaines du gène SOD1 responsables de la SLA chez l’être humain et présentait finalement la dégénérescence des motoneurones caractéristique de la SLA. Ce fut une étape cruciale dans la compréhension approfondie de la pathologie de la SOD1, donnant lieu à une théorie inattendue selon laquelle les variants du gène SOD1 pourraient produire une forme toxique de la protéine contribuant à la maladie.
Une autre chercheuse canadienne dont les travaux ont eu une incidence considérable sur la recherche sur la SOD1-SLA dès le début est la Dre Heather Durham, qui a également reçu la médaille de couronnement du Roi Charles III pour ses travaux sur la SLA. En 1997, la Dre Durham et la Dre Figlewicz ont publié un article intitulé « Aggregation of mutant Cu/Zn superoxide dismutase proteins in a culture model of ALS », qui démontrait que les protéines SOD1 avaient tendance à s’agréger dans les motoneurones in vitro (dans une boîte de culture en laboratoire). Cette découverte, combinée à la création du modèle murin G93A, a fourni des preuves convaincantes du gain de fonction toxique de la SOD1. Le Dr Neil Cashman, de University of British Columbia, a également contribué à l’élaboration de cette hypothèse en apportant ses connaissances sur la propagation des protéines.
Parmi les autres contributeurs canadiens éminents à notre compréhension de la biologie de la SOD1-SLA, qui ont depuis lors bénéficié d’un financement du Programme de recherche de la Société canadienne de la SLA, figurent le Dr Avi Chakrabartty, le Dr François Gros-Louis, le Dr Jean-Pierre Julien, la Dre Elizabeth Meiering, le Dr Steve Plotkin et la Dre Christine Vande Velde. Les travaux d’autres boursiers, tels que la Dre Jasna Kriz, la Dre Janice Roberson et le Dr Michael Strong, ont mis en évidence les effets toxiques en aval des variants pathogènes dans la SOD1, d’une manière qui continue de contribuer à l’avancement de ce domaine.
En parallèle aux efforts mondiaux, les chercheurs canadiens ont joué un rôle important dans la confirmation du rôle toxique de la SOD1 dans la SLA et dans l’approfondissement des connaissances sur sa pathologie. Ce travail collectif a ouvert la voie à une stratégie thérapeutique visant directement à réduire la SOD1. Les connaissances acquises sur le gène SOD1 ont également contribué à la compréhension de toutes les formes de SLA, les modèles génétiques ayant considérablement amélioré notre compréhension de la maladie et le développement de cibles thérapeutiques.
